毒蕈堿受體廣泛分布于全身，并在許多生理系統(tǒng)（如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)（CVS）、胃腸道、肺）中發(fā)揮基礎(chǔ)作用。神經(jīng)遞質(zhì)分子乙酰膽堿能夠激活五種毒蕈堿乙酰膽堿受體， M1 到 M5， 它們屬于 G 蛋白偶聯(lián)受體 （GPCR） 的超家族.這五種受體具有很高的序列和結(jié)構(gòu)同源性;然而，M1、M3 和 M5 受體亞型優(yōu)先通過(guò) G 蛋白的 Gαq/11 亞群發(fā)出信號(hào)，而 M2 和 M4 受體亞型通過(guò) G 蛋白的 Gαi/o 亞群發(fā)出信號(hào)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)和生理效應(yīng)非常不同。
其中M3毒蕈堿受體廣泛表達(dá)于大腦，在外周，主要在平滑肌和腺體組織。M3 mAChR功能可表現(xiàn)在心臟疾病狀態(tài)，如心肌缺血、心力衰竭、房顫等心臟，M3 mAChR功能的建立對(duì)我們關(guān)于心臟功能的副交感神經(jīng)控制。調(diào)節(jié)心率和心臟復(fù)極，調(diào)節(jié)正性肌力作用，細(xì)胞保護(hù)免受心肌缺血性損傷，調(diào)節(jié)細(xì)胞間通訊，以及參與心房顫動(dòng)的產(chǎn)生和維持。
阿托品是治療毒蕈堿乙酰膽堿受體最古老、最常見(jiàn)的一種，它是一種非特異性拮抗劑毒蕈堿乙酰膽堿受體，是一種提取的生物堿來(lái)自致命的顛茄。它是這些植物的次級(jí)代謝產(chǎn)物。主要用于在眼部檢查前擴(kuò)張瞳孔。作用機(jī)制包括阻斷瞳孔括約肌的收縮。減少了支氣管和唾液分泌。注射阿托品治療心動(dòng)過(guò)緩和無(wú)脈電心臟驟停時(shí)，阻斷迷走神經(jīng)的活性神經(jīng)末梢和加速心臟跳動(dòng)。也用于治療中毒有機(jī)磷殺蟲(chóng)劑和神經(jīng)毒氣。
愛(ài)思益普?qǐng)F(tuán)隊(duì)已構(gòu)建M3受體的穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞系，添加到44與90個(gè)靶點(diǎn)的安全性評(píng)價(jià)篩選模型。SafetyOne44選擇了被確定為臨床ADRs的靶點(diǎn)和途徑，符合早期危害識(shí)別、脫靶相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估和緩解，從而確保安全。SafetyMax90為臨床前候選化合物（PCC）優(yōu)化提供數(shù)據(jù)，識(shí)別脫靶效應(yīng)，有利于篩選藥物，對(duì)候選藥物ADRs進(jìn)行評(píng)估與改進(jìn)，以最少或沒(méi)有脫靶活性的化合物進(jìn)入研發(fā)階段，減少研發(fā)延誤，減少使用的動(dòng)物模型，降低成本。
