藥物靶點篩選|藥物脫靶效應|毒蕈堿乙酰膽堿受體|藥物安全性評價-自主發布-資訊-生物在線

藥物靶點篩選|藥物脫靶效應|毒蕈堿乙酰膽堿受體|藥物安全性評價

作者:北京愛思益普生物科技股份有限公司 2023-12-26T00:00 (訪問量:40556)

毒蕈堿受體廣泛分布于全身,并在許多生理系統(如中樞神經系統、心血管系統(CVS)、胃腸道、肺)中發揮基礎作用。神經遞質分子乙酰膽堿能夠激活五種毒蕈堿乙酰膽堿受體, M1 到 M5, 它們屬于 G 蛋白偶聯受體 (GPCR) 的超家族.這五種受體具有很高的序列和結構同源性;然而,M1、M3 和 M5 受體亞型優先通過 G 蛋白的 Gαq/11 亞群發出信號,而 M2 和 M4 受體亞型通過 G 蛋白的 Gαi/o 亞群發出信號,導致細胞內信號級聯和生理效應非常不同。

其中M3毒蕈堿受體廣泛表達于大腦,在外周,主要在平滑肌和腺體組織。M3 mAChR功能可表現在心臟疾病狀態,如心肌缺血、心力衰竭、房顫等心臟,M3 mAChR功能的建立對我們關于心臟功能的副交感神經控制。調節心率和心臟復極,調節正性肌力作用,細胞保護免受心肌缺血性損傷,調節細胞間通訊,以及參與心房顫動的產生和維持。

阿托品是治療毒蕈堿乙酰膽堿受體最古老、最常見的一種,它是一種非特異性拮抗劑毒蕈堿乙酰膽堿受體,是一種提取的生物堿來自致命的顛茄。它是這些植物的次級代謝產物。主要用于在眼部檢查前擴張瞳孔。作用機制包括阻斷瞳孔括約肌的收縮。減少了支氣管和唾液分泌。注射阿托品治療心動過緩和無脈電心臟驟停時,阻斷迷走神經的活性神經末梢和加速心臟跳動。也用于治療中毒有機磷殺蟲劑和神經毒氣。

愛思益普團隊已構建M3受體的穩轉細胞系,添加到44與90個靶點的安全性評價篩選模型。SafetyOne44選擇了被確定為臨床ADRs的靶點和途徑,符合早期危害識別、脫靶相關風險的評估和緩解,從而確保安全。SafetyMax90為臨床前候選化合物(PCC)優化提供數據,識別脫靶效應,有利于篩選藥物,對候選藥物ADRs進行評估與改進,以最少或沒有脫靶活性的化合物進入研發階段,減少研發延誤,減少使用的動物模型,降低成本。



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