胃癌在包括中國在內的東亞地區發病率尤其高，通常源于幽門螺桿菌感染引起的慢性炎癥，這種炎癥可導致癌前階段，即腸上皮化生（胃黏膜上皮細胞被腸型上皮細胞所代替），約15%的香港人口受其影響。

雖然胃的酸性環境有助于消化，但隨著年齡的增長，該酸性環境也可能誘導正常胃組織發生致癌突變。然而，這些早期變化發生的時間和機制，以及它們如何促進癌癥發展，在很大程度上仍不清楚。而近期，香港大學李嘉誠醫學院（港大醫學院）臨床醫學院病理學系的研究人員通過兩項創新研究，在胃癌早期階段的理解方面取得了重大進展。

首先是2025年3月19日，來自香港大學醫學院、威康桑格研究所和麻省理工學院與哈佛大學布羅德研究所的研究人員在頂刊Nature上發表論文“The somatic mutation landscape of normal gastric epithelium”。利用基因組測序技術分析了正常胃粘膜組織的基因突變。他們首次對 238 個樣本進行了全基因組測序，并對來自香港、美國和英國的 829 個胃癌患者和非胃癌患者的樣本進行了靶向測序，發現盡管胃處于嚴酷的酸性環境中，但胃粘膜具有防止重大突變的保護機制。

研究發現，突變的數量會隨著年齡的增長而增加，正常胃腺每年積累大約 28 個突變。在胃癌患者中，突變率是正常人的兩倍多，尤其是在化生腺體中。

研究共同第一作者、香港大學醫學院臨床醫學院病理學系系主任梁雪兒教授表示：“到60歲時，近10%的胃粘膜會出現已知癌基因突變，這表明潛在的致癌變化在幾十年間逐漸積累。

最令人驚訝的發現是，一些胃部區域表現出與慢性炎癥相關的染色體異常。通常，細胞有兩個染色體拷貝，但研究人員發現一些患者的胃細胞有三個染色體拷貝。令人震驚的是，額外的染色體通常是在生命早期（12-25歲）獲得的，這表明可能接觸過致癌物，例如傳染性病原體。

胃癌的風險因素包括吸煙、過量飲酒、高鹽飲食和幽門螺桿菌感染。梁教授解釋說：“我們的跨國團隊發現，長期胃部炎癥的個體具有明顯更多的突變或額外的染色體，這表明炎癥在早期塑造癌前環境中發揮了潛在作用。” 總的來說，這項研究有助于繪制胃腸道突變圖譜，揭示癌癥發展前的早期突變，這可能有助于早期發現和預防策略。

2025年3月6日，香港大學醫學院和InnoHK腫瘤和免疫學中心團隊聯合類器官之父Hans Clevers在期刊Gut上發表論文“Divergent lineage trajectories and genetic landscapes in human gastric intestinal metaplasia organoids associated with early neoplastic progression”，研究了腸上皮化生（IM）。IM顯著增加了患胃癌的風險，但對其具體機制仍知之甚少。

類器官是在實驗室中從患者組織中培育出的微型器官，為研究腸化生發展為癌癥提供了現實的模型。該研究由香港大學醫學院病理學系助理教授Helen H N Yan教授和梁雪兒教授共同領導，利用類器官培養技術制作腸化生的3D模型。甄教授解釋說，他們從瑪麗醫院47名胃癌患者的組織樣本中培育了70個類器官，涵蓋了從正常到晚期腸化生的各個階段。

來自中度至廣泛IM組織的類器官被指定為“IMO”，而“BO”和“AO”表示來自無或輕度IM的胃體或胃竇組織的正常類器官。在未添加Wnt-3A、R-spondin1、Noggin或EGF的培養基中，所有類器官均在2-3周內死亡，顯示出類器官培養對細胞因子的依賴性。

但與AO/BO不同的是，5個IMO中有4個在6個月后獨立于FGF10存活，類似于結腸/回腸類器官（COs）。

圖：腸化生（IM）和正常胃類器官的生長因子依賴性

正常生理環境下，細胞各自具有其固定的身份（如胃細胞保留了胃的特征），但該研究發現，腸化生類器官（IMO）中含有混合細胞，兼具胃和腸的特征。其還表達通常只在發育中的胎兒中活躍的基因（向胎兒基因程序的逆轉），使得部分轉化為不同類型的細胞成為可能。這種可塑性反映了腫瘤細胞不受控制地生長的適應性。而了解這種靈活性將是了解腫瘤如何發展和抵抗治療的關鍵。

圖：胃和腸化生（IM）細胞分化和細胞可塑性/胎兒逆轉

另一項重要發現是，腸化細胞通常獲得20號染色體，并且可以在不附著于表面的情況下生長——這些特征通常與促進組織擴散的癌細胞相關。識別這些與腸化相關的特定基因變化可以檢測出胃癌的早期預警信號，并揭示早期干預的潛在靶點。

圖：腸化生（IM）球體和類器官的單細胞轉錄組學分析

全球腸化生癥 (IM) 患病率為 25%，因此，識別高危人群并進行針對性干預至關重要。Yan教授解釋說：“利用類器官技術，我們可以識別胃細胞癌前病變的早期變化。這可以幫助臨床醫生評估哪些患者患胃癌的風險較高，并讓那些風險較低的 IM 患者放心。我們的目標是加快這些早期跡象的檢測，并將這項技術引入臨床，以便更好地評估風險。”