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質(zhì)量表征關(guān)鍵要素
大分子生物制品是當(dāng)前新藥研發(fā)的熱點(diǎn)內(nèi)容，品種包括單克隆抗體、重組蛋白、多肽、抗體偶聯(lián)藥物以及雙特異性抗體等，由于其分子量是小分子藥物的數(shù)百倍，且因工藝流程等易引入修飾變化甚至?xí)奂深w粒，因此必須在其藥物生命周期的不同階段與生產(chǎn)過程中對(duì)其質(zhì)量表征進(jìn)行分析以確保藥物研發(fā)的成功、縮短研發(fā)周期。
準(zhǔn)確的氨基酸序列、分子量、聚集水平等都是大分子藥物表征的關(guān)鍵要素；穩(wěn)定性是評(píng)價(jià)藥物制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)之一，也是確定藥物制劑使用期限的主要依據(jù)。
ACROBiosystems百普賽斯基于UNcle儀器和SEC-MALS儀器搭建了質(zhì)量表征分析服務(wù)平臺(tái)，可提供Tm值的測(cè)定、粒徑的測(cè)定、絕對(duì)分子量的測(cè)定以及聚體狀態(tài)與純度的確定，低劑量、高通量、無需標(biāo)記檢測(cè)，滿足整個(gè)藥物研發(fā)、工藝與過程開發(fā)、產(chǎn)品質(zhì)量控制等環(huán)節(jié)的檢測(cè)需求。
多管齊下的UNcle
通過檢測(cè)蛋白內(nèi)源熒光的變化來跟蹤其折疊狀態(tài)，從而測(cè)定蛋白穩(wěn)定性參數(shù)Tm值，檢測(cè)蛋白的熱穩(wěn)定性或化學(xué)穩(wěn)定性。光通過膠體時(shí)，粒子會(huì)將光散射，在一定角度下可以檢測(cè)到光信號(hào)，通過光強(qiáng)波動(dòng)變化和光強(qiáng)相關(guān)函數(shù)可計(jì)算出粒徑及其分布。
ACROBiosystems百普賽斯基于一站式的UNcle多功能蛋白質(zhì)穩(wěn)定分析儀建立的檢測(cè)分析平臺(tái)可檢測(cè)蛋白質(zhì)、AAV、LNP等樣品的熱穩(wěn)定性及nm級(jí)別顆粒的粒徑及分布，全面覆蓋從藥物候選分子（重組蛋白、單抗、雙抗、ADC）熱穩(wěn)定性評(píng)估與篩選、制劑開發(fā)/優(yōu)化/配方篩選到病毒載體的篩選。樣品無需標(biāo)記檢測(cè)、工作通量大、上樣量少，在節(jié)省樣品量的同時(shí)也可滿足您的周期或者大量樣本檢測(cè)要求。
UNcle案例分享
1. 藥物候選分子熱穩(wěn)定性評(píng)估及篩選
Fig 1. A2829-180803F1-BulkTm相對(duì)較低，且初始BCM值明顯低于其他3個(gè)樣品，推測(cè)其初始構(gòu)象狀態(tài)與其他3個(gè)樣品不同。Tm檢測(cè)值也與其他三個(gè)樣品有差異。
2. 粒徑測(cè)定
火眼金睛的SEC-MALS
ACROBiosystems依托中國藥典基于SEC-MALS聯(lián)用技術(shù)建立的檢測(cè)分析平臺(tái)可檢測(cè)重組蛋白、抗體和多肽（需提供柱子和方法）的絕對(duì)分子量，從而確定抗體/蛋白的純度及聚集形式或?qū)?fù)合物修飾進(jìn)行分析，無需使用標(biāo)準(zhǔn)蛋白且不依賴于洗脫保留時(shí)間，與傳統(tǒng)檢測(cè)技術(shù)相比，極大的提高了測(cè)量的準(zhǔn)確度和精密度，測(cè)定結(jié)果更加準(zhǔn)確可靠。
SEC-MALS案例分享
1. 絕對(duì)分子量測(cè)定
以上市藥物抗體分子量測(cè)定為例，比較SEC-HPLC和SEC-MALS的測(cè)定結(jié)果。三種抗體藥物實(shí)際具有非常接近的分子量(150-160kDa)，通過SEC-HPLC計(jì)算出的分子量大相徑庭，和真實(shí)分子量相去甚遠(yuǎn)。而SEC-MALS檢測(cè)三種抗體分子量和抗體理論分子量非常接近(Fig 4)。
由此可見，SEC-MALS技術(shù)測(cè)定蛋白分子量的結(jié)果較傳統(tǒng)的SEC-HPLC更加準(zhǔn)確可靠。
Tab 1. 三種抗體藥分子量測(cè)定結(jié)果
Fig 3. 不同抗體的SEC-HPLC分子量測(cè)定結(jié)果
Fig 4. SEC-MALS測(cè)定三種抗體藥物的分子量
2. 復(fù)合物修飾分析
SEC-MALS可以進(jìn)行糖基化、PEG修飾蛋白、膜蛋白等復(fù)合物組分測(cè)定。
Fig 5. SEC-MALS測(cè)定糖蛋白復(fù)合物組分
Fig 5所示為糖基化修飾蛋白復(fù)合物組分測(cè)定，蛋白復(fù)合物摩爾質(zhì)量（黑色），復(fù)合物中蛋白組分摩爾質(zhì)量（紅色），復(fù)合物中糖修飾的摩爾質(zhì)量（藍(lán)色）。
3. 驗(yàn)證蛋白聚集結(jié)構(gòu)和純度
S蛋白是新冠病毒研究中最重要的靶標(biāo)，在病毒表面以同源三聚體形式存在，其構(gòu)象形式很不穩(wěn)定，會(huì)自發(fā)出現(xiàn)由Prefusion到Postfusion的構(gòu)象改變。經(jīng)SEC-MALS驗(yàn)證的SARS-CoV-2 S蛋白分子量約為550-660 kDa，純度超過90%，大小和外觀與NS-EM驗(yàn)證與已發(fā)表文獻(xiàn)中報(bào)道的 SARS-CoV-2 三聚體相似。
經(jīng)SEC-MALS驗(yàn)證過具有正確聚體結(jié)構(gòu)的蛋白產(chǎn)品
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