腎上腺素受體(Eph)是最重要的一類受體酪氨酸激酶(RTK)。Eph受體信號參與多種體內途徑，主要引起細胞間的排斥或粘附。因此，Eph受體和相應的配體在神經元靶向、胚胎的組織構型和血管發育中具有很重要的功能。同時，在多種惡性腫瘤中發現高水平的Eph蛋白，這種過度表達會促進癌癥的發生。一些Eph受體，特別是EphA2，已經證實對癌癥發生和腫瘤進展的調控過程有重要作用。

EphA2受體是一種130-kDa跨膜糖蛋白，含有976個氨基酸。在正常情況下，EphA2與相鄰細胞上的ephrin A1相互作用，并在細胞間接觸后誘導不同的信號網絡。作為膜蛋白，ephrins參與從ephrin配體到EphA2的正向和反向信號傳導，反之亦然;這也被稱為ephrin-EphA2雙向信號。正向信號傳導通常是細胞排斥的，并促進EphA2寡聚化和磷酸化，從而增強激酶活性。Ephrin A1相關的EphA2誘導抑制粘附激酶（FAK）、細胞外調節蛋白激酶（ERK）和Akt磷酸化，以調節多種惡性細胞系中的活性和增殖進程，而反向信號傳導更可能是粘附性的，并且由于腎上腺素A1中缺乏酶活性，這種酶活性的缺乏通常被認為是激酶非依賴性的。此外，EphA2在培養的癌細胞中具有配體非依賴性激酶活性，這可能部分解釋了其在非磷酸化狀態下的惡性作用。實際上，EphA2-ephrin A1相互作用或EphA2配體非依賴性激酶活性可能通過多種因素共同起作用。

EphA2/Ephrin A1系統至少可以通過兩種機制被作為癌癥治療的靶點。首先，EphA2的致癌功能可以被抑制，如降低EphA2的表達，促進EphA2的降解，阻斷內源性EphA2的激活?；蛘?，EphA2受體可用于向癌細胞和相關血管輸送治療藥物(外源性藥物或內源性免疫細胞)。與其他抗癌方法不同，靶向治療的毒性相對較小。迄今為止已經發現了多種與細胞內激酶結構域相互作用的小分子EphA2抑制劑。達沙替尼是一種口服激酶抑制劑。多種研究表明，達沙替尼直接降低EphA2磷酸化和激酶活性。

未來隨著對EphA2-ephrin A1信號傳導的深入了解，以及與其他致癌途徑的精確闡明。所進行的臨床研究和新的生物學發現為開發下一代EphA2靶向療法提供了線索，應側重于提高體外安全性和選擇性，同時防止脫靶效應。

許多激酶催化域的序列很相似，所以確定激酶選擇性是困難的。由此產生的脫靶抑制可能是一個重要的藥物毒性或副作用的源頭。為了在效價和選擇性之間找到平衡，先導化合物需要在各種篩選模型中進一步評價，激酶譜篩選是其中的重要指標。進行廣泛的激酶譜分析可以揭示其對非靶標激酶的活性，深入了解潛在毒性和作用模式。

篩選和靶點驗證后，需要對獲得的化合物進行先導化合物優化。在此階段，需要優化化合物的效力和選擇性，以提高療效并避免脫靶效應。激酶譜通過不同方法獲得藥物與激酶結合親和力/活性差異的數據，用以評估藥物的靶向選擇性。

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圖1 Kinase Panel 416激酶譜樹圖展示

驗證數據展示：