近年來，多個ADC藥物獲批，難治性癌癥取得了一系列突破，將ADC藥物重又推向新的研發高潮，潛在ADC重磅藥物與靶點不斷涌現。2020年9月14日，默沙東與Seattle Genetics達成合作協議，雙方將共同推進靶向LIV-1的ADC藥物ladiratuzumab vedotin（SGN-LIV1A）的開發，并將平分Ladiratuzumab vedotin后續的商業權益。Ladiratuzumab vedotin是由一種抗LIV-1抗體通過可裂解的連接物連接到微管蛋白破壞劑（MMAE）組成的抗體偶聯藥物。被開發用于治療復發性或轉移性宮頸癌及其他LIV-1陽性適應癥，目前處于II期臨床階段，預計將于2023年完成臨床驗證，有望成為下一個ADC明星藥物，開啟了LIV-1藥物研發熱潮！? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?
圖1 Ladiratuzumab vedotin適應癥（數據來源：藥渡）
鋅(Zn)離子涉及到生命的許多方面，包括DNA復制、轉錄、蛋白質合成、細胞增殖、細胞凋亡和信號傳導等重要方面。細胞內的鋅水平受到特定的鋅轉運蛋白的嚴格調控。目前已知哺乳動物有兩個互補的鋅轉運蛋白家族（SLC39A和SLC30A）直接參與細胞內鋅離子的穩態代謝。SLC39A家族已被證明可促進細胞外或細胞器內的鋅離子轉運到細胞質，SLC30A家族（ZnT家族）與SLC39A家族功能相反，多個家族成員可協助鋅離子從細胞質內流出到細胞外或流進到細胞器內。
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LIV-1（也稱為SLC39A6或ZIP6）屬于鋅轉運蛋白SLC39A家族，SLC39A（ZIP）家族包含14個家族成員，分為4個亞家族：ZIP-I（ZIP9）、ZIP-II（ZIP1-3）、gufA（ZIP11）和 LIV-1（ZIP4-8，ZIP10，ZIP12-14）。所有的SLC39A轉運蛋白都有5到8個跨膜結構域，具有轉運鋅離子的功能。
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圖2?鋅轉運蛋白的兩個互補家族轉移鋅示意圖
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近年來的研究發現，LIV-1在乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、宮頸癌和肝癌等多種腫瘤細胞中高表達而在正常組織有限表達，從而成為ADC治療的有希望的候選者并且很有可能成為某些癌癥的預后及檢測指標。乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，與正常的乳腺組織相比，鋅離子在乳腺腫瘤細胞中有較高富集，LIV-1是乳腺癌細胞中發現的第一個可受雌激素誘導表達的鋅離子轉運蛋白，所以它被認為與乳腺癌的發生和發展密切相關。
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除了乳腺癌，近年來的研究結果顯示LIV-1還可能與其他癌癥（前列腺癌、胰腺癌等）的發生發展有一定聯系。其中胰腺癌是一種惡性程度較高的消化系統腫瘤，并且極易發生轉移，LIV-1在胰腺癌組織中的表達明顯高與正常的胰腺組織。
EMT（上皮-間質細胞轉化）是胚胎發育、組織重塑以及損傷修復等正常生理活動中必不可少的過程，同時對腫瘤的轉移也起到關鍵作用。LIV-1發揮雙重作用，既通過其作為鋅轉運蛋白的功能在細胞生長中發揮作用，又通過與基質金屬蛋白酶的結合而在乳腺癌的轉移中發揮作用。
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腫瘤細胞中的鋅離子濃度較正常組織明顯上升。在許多腫瘤細胞中，STAT3更多的被激活，促使LIV-1的表達量相應的提高。有研究發現，ZIP6 / ZIP10異聚體將鋅轉運至胞內導致pS705STAT3轉化為pS727STAT3，觸發有絲分裂，從而促進腫瘤細胞EMT過程的發生，表明LIV-1在胚胎發育及腫瘤發展過程中可能起到重要的橋梁作用。
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圖3?鋅觸發有絲分裂的示意圖
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ZIP6（LIV-1）和ZIP10（SLC39A10），具有43.5％的序列同源性，是SLC39A家族中兩個緊密的同源物，它們位于SLC39A家族進化樹的同一進化枝上，并且都獨立地與癌癥有關。當ZIP6和ZIP10被特異性抗體阻斷時，可以明顯的降低細胞的有絲分裂，這一發現說明LIV-1在有絲分裂過程中的特殊重要性，同時為治療許多增生性疾?。ㄈ绨┌Y）提供了新的治療機會。
圖4 ZIP6和ZIP10抗體可顯著減少G2 / M細胞
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有研究表明，LIV-1的過表達會顯著降低細胞間的黏連，從而導致癌細胞的轉移，所以，LIV-1與疾病的更具侵略性有關。
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| 貨號 | 種屬 | 產品描述 |
| LV1-H5254 | Human | Human LIV-1 / SLC39A6 Protein, Fc Tag |
| LV1-H5223 | Human | Human LIV-1 / SLC39A6 Protein, His Tag |
| LV1-M5223 | Mouse | Mouse LIV-1 / SLC39A6 Protein, His Tag |
| LV1-C52H5 | Cynomolgus | Cynomolgus LIV-1 / SLC39A6 Protein, His Tag |
| LV1-H82E3 | Human | Biotinylated Human LIV-1 / SLC39A6 Protein, His,Avitag? |
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ACROBiosystems正在積極開發更多高質量ADC藥物靶點分子。如果您有任何建議或定制要求，請隨時與我們聯系。
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Human LIV-1，Fc?Tag |
Human LIV-1，His?Tag |
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Immobilized Human LIV-1, Fc Tag (Cat. No.?LV1-H5254) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Anti-LIV-1 antibody, Human IgG1 with a linear range of 0.3-5 ng/mL (QC tested).
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Immobilized Human LIV-1，His Tag (Cat. No.?LV1-H5223) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Anti-LIV-1 antibody，Human IgG1 with a linear range of 0.2-2 ng/mL (QC tested).
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