熱門靶點Claudin 18.2已經在多個研究中被證明在胃癌、胰腺癌等治療中具有極大的潛力，藥物研發領域也有單抗、雙抗、ADC、CAR-T等多個類型的在研產品，為了更精準的篩選獲益人群，開發Claudin 18.2的伴隨診斷也成為相關藥企和診斷企業關注的熱點。在Claudin18.2檢測方法和伴隨診斷的開發中，抗體的選擇值得進行深入討論，比如針對Claudin還是特異針對Claudin 18.2？本文將在介紹Claudin 18.2靶點的基礎上就抗體的選擇做一些探討。

Claudin 18是Claudin（CLDN）蛋白家族中的重要成員，其特有的蛋白結構和功能特點使其成為極具潛力的成藥靶點。Claudin18包含兩個異構體：Claudin 18.1和Claudin 18.2。Claudin 18.1主要在肺部表達，而Claudin 18.2主要在胃上皮細胞中表達，Claudin蛋白是一類存在于上皮和內皮緊密連接中的整合素膜蛋白，是四次跨膜蛋白，包括四個跨膜結構（TM1-4）、細胞內N端和C末端以及兩個細胞外環（ECL1和ECL2）。這種結構使得Claudin蛋白家族能夠有效維持上皮細胞和內皮細胞的極性，從而有效調控細胞旁通透性和電導。

Claudin 蛋白結構示意圖

Claudin 18.2是研究最為清楚的Claudin家族蛋白。在正常組織中，Claudin18.2的表達具有高度組織特異性，僅在埋藏于胃粘膜上已分化的上皮細胞中表達，而正常組織中的單克隆抗體基本上檢測不到。但是，惡性腫瘤的發生會導致緊密連接的破壞，使腫瘤細胞表面的 Claudin18.2表位暴露出來，成為特定的靶點。因此，理論上在胃癌（70%-80%），針對 Claudin18.2的治療性抗體具有更大的抗癌潛力和更低的毒性。此外，在胰腺癌（60％）、食道癌（30％）中也經常觀察到異常激活的 Claudin18.2。這也意味著，Claudin18.2蛋白能夠成為被精準打擊的對象。因此，針對Claudin18.2的治療性抗體具有更大的抗癌潛力和更低的毒性。這在腫瘤靶向治療領域極為理想，使得Claudin 18.2成為極具潛力的成藥靶點。

Claudin 18.2作為極具前景的腫瘤靶向治療靶點，眾多創新藥企爭相布局，成為必爭之靶點高地。據不完全統計，國內外已有20多家藥企布局了Claudin 18.2靶向藥物的臨床開發，包括Claudin 18.2單抗、雙抗、ADC和CAR-T等藥物。由于其在特定腫瘤組織中的高選擇性和穩定表達，靶向Claudin 18.2的候選藥物已然成為繼HER-2靶向藥物之后胃癌治療的潛力替代方案。

Claudin 18.2藥物開發信息

★ 特異性強：無交叉反應性，可精準區分Claudin18.1和Claudin18.2；

★ 定位準確：膜染色定位清晰準確，無非特異性染色；

★ 靈敏度高：染色強度好，染色強弱梯度容易區分；

★ 驗證充分：胃癌，賁門癌，胰腺癌，結直腸癌適應癥臨床樣本充分驗證；

★ 自主產權：產品全國產化，穩定供應、授權靈活；

★ 服務支持：輔助驗證服務，加速臨床試驗分析方法建立、試劑開發及轉化注冊服務。

Claudin 18.2免疫組化抗體

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Claudin 18.1，Claudin 18.2蛋白產品

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精準篩選獲益人群是Claudin18.2藥物臨床成功的關鍵：對參加臨床試驗的患者進行Claudin18.2入組檢測，并同步進行伴隨診斷開發，是Claudin18.2藥物臨床試驗中不可或缺的一環。目前，靶向Claudin 18.2的單抗、雙抗，ADC和CAR-T療法均以免疫組化檢測（IHC）篩查腫瘤Claudin 18.2 陽性/高表達患者為基礎。但是目前針對Claudin 18.2的檢測方法并未統一，因Claudin18.2在胃癌組織中存在異質性表達，免疫組化檢測需要增加染色、判讀切片的數量，也對抗體質量提出了更高要求。

? Claudin 18 or Claudin 18.2

Claudin 18有兩個異構體：Claudin 18.1和Claudin 18.2，蛋白序列高度同源，結構極其相似，僅在N端和第一個細胞外環（ECL1）部分約80個氨基酸殘基（第一外顯子）的序列中存在少量差異正常情況下，Claudin-18.1表達僅限于肺部，而Claudin-18.2的表達僅限于胃，診斷試劑能夠精準的區分Claudin 18.1和Claudin 18.2是一個重要的指標。根據Claudin 18.2抗體免疫組織化學交叉反應實驗，Claudin 18.2抗體與Claudin 18.1蛋白無任何交叉反應性染色結果，可證明其擁有良好的特異性。

交叉反應性示例

靶向Claudin 18.2藥物所匹配的檢測需要能夠特異性識別Claudin 18.2，才能實現精準篩選用藥人群，并支持藥物療效的判斷。

? 適應癥腫瘤組織Claudin 18.2表達

相關研究表明，Claudin18.2可在胃癌、結腸癌、胰腺癌、卵巢癌等多種原發惡性腫瘤中異常表達。作為實體瘤泛癌種靶向Claudine18.2的藥物，相匹配的檢測抗體也可在多癌種特異性染色，這樣才能夠篩選適應癥患者入組，藥物加速獲批。

適應癥腫瘤組織樣本染色示例

? 適應癥腫瘤組織Claudin 18.2染色標準

藥物臨床試驗階段，檢測靈敏度高更有利于探索性階段入組患者；染色強弱梯度較好，能夠就cutoff進行充分探索。因此相應的抗體應具有效價高，膜染色定位清晰準確，染色強度好，染色強度梯度容易區分等性能。

? ACRO抗體與Competitor A產品的抗體效價對比，第一排為 ACRO 產品數據，第二排為 Competitor A 產品數據。

對比結果：如上圖所示，上面第一張圖顯示ACRO免疫組化抗體染**況，下面的兩張圖為Competitor A染**況。通過對Claudin18.2正常胃組織染色，ACRO效價1:1000與Competitor A效價1:200著色強度相近。

? ACRO與Competitor A的染色強度對比，第一排為 ACRO 產品數據，第二、三排為 Competitor A產品數據。

對比結果：如上圖所示，對Claudin18.2胃癌組織染色，在稀釋倍數明顯高于Competitor A情況下，ACRO抗體產品的染色強度強于Competitor A。

? 適用平臺驗證數據

使用 Claudin-18.2一抗在Leica BOND-III和Dako link 48平臺分別染色。

使用Claudin-18.2一抗染色人正常胃組織樣本，陽性細胞細胞質和/或細胞膜特異性陽性著色（染色強度≥1），無非特異性著色（染色強度＜1），無背景染色（染色強度＜1 ），不同平臺的染色結果表明本產品適用性強，可靈活運用于多種檢測平臺，滿足更多臨床和科研需求。

除Claudin 18.2免疫組化抗體外，ACROBiosystems還針對其他靶點推出了由ACRODiagnostic百斯醫學病理平臺驗證的免疫組化抗體產品。

ACRO免疫組化抗體

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