2020年11月20日，Nature Communications發表了題為Enhancerremodeling promotes tumor-initiating activity in NRF2-activated non-small celllung cancers的文章。該研究闡明CEBPB與NRF2結合可在notch3基因調控區域形成獨特增強子，強力激活notch3基因表達，促進癌細胞的腫瘤干性，加劇癌癥發生和惡化，進而提出NOTCH3可作為NRF2激活的非小細胞肺癌有效治療靶點。
Notch受體和配體都是細胞表面的單跨膜蛋白。哺乳動物有四種不同的Notch受體，分別是Notch1、Notch2、Notch3和Notch4。人體有5種Notch配體，分別是Jagged 1、Jagged 2、Delta 1、Delta 3和Delta 4。
相鄰細胞間通過Notch配體與受體相互作用來調控細胞分化、增殖和凋亡。Notch配體與受體結合后觸發Notch信號的活化，引發2次蛋白水解反應，生成有活性的NOTCH片段（NOTCH-ICD）?；钚云芜M進一步轉移到細胞核，結合效應蛋白和轉錄激活蛋白，調控蛋白表達。Notch信號調節機體正常發育的一些關鍵步驟，所以，該通路的某些分子發生突變，或者其下游事件發生改變，都會導致惡性腫瘤的發生。
圖1 Notch信號通路（數據來源于醫研寶）
Notch信號傳導通路廣泛參與了惡性腫瘤的發生發展。Notch信號傳導通路發揮致癌作用，導致細胞在增殖、細胞周期抑制、分化、和凋亡的過程失調和失控，造成了細胞的轉化及惡性化，最終導致了惡性腫瘤的發生。
1.Notch信號傳導通路中的某些分子的DNA突變與惡性腫瘤的發生發展有著 廣泛而密切的關系。
Notch受體及配體在多種惡性腫瘤細胞中均有大量表達。研究發現，幾乎所有的人類急性T淋巴細胞白血?。═-ALL）都高表達Notch 1或者Notch 3。研究表明，大部分T-ALL患者體內都存在Notch 1的活性突變。近年來，有大量研究證實Notch 1和Notch 2可在非小細胞肺癌（NSCLC）中高度表達。除了對NSCLC細胞的增殖具有高度的促進作用，Notch信號傳導通路還可以介導NSCLC通過循環系統和淋巴系統轉移到人體的其他部位。
在神經膠質細胞瘤中，發現Notch 1以及Notch配體Delta 1和Jagged 1高度表達。在腎臟細胞癌中，發現Notch 3大量表達。在早期食管癌中發現功能喪失性Notch 1突變；而晚期T細胞白血病和B細胞淋巴瘤發現功能獲得性Notch 1突變。
2.Notch信號失調也可導致惡性腫瘤發生。
對胰腺癌病人的研究表明，Notch信號傳導系統可活化且Notch受體和配體的大幅度上調。另外，Notch也可以作為致癌基因Ras的幫兇促進上皮細胞癌的發生發展。
EB病毒可以產生一種名為EB核抗原2（EBNA2）的蛋白質，該蛋白質可以模擬胞內域（intracellular Notch，ICN），進入細胞核，在相關輔助因子的參與下，與CSL蛋白相結合并使之活化，激活下游的靶基因的轉錄，誘發惡性腫瘤。
Notch信號通路相關的藥物研發情況
Notch信號通路比較復雜。目前開發了多種不同靶點的Notch通路抑制劑，仍處于臨床開發階段，包括靶向Notch配體的單克隆抗體以及靶向Notch受體的抗體等。
Delta-like ligand 3 (DLL3) 是一種抑制性Notch配體，在小細胞肺癌（SCLC）和其他神經內分泌腫瘤中高表達，而在正常組織中最低表達。因而DLL3作為SCLC中的潛在治療靶受到安進、艾伯維等醫藥巨頭關注 （表1）。
表1靶向Notch抗腫瘤藥物信息（數據來源于藥渡）
為滿足市場需求，ACROBiosystems已經開發了多種由HEK293表達的Notch蛋白產品，產品全面覆蓋了目前notch抗腫瘤藥物涉及的靶點。ACRO提供的Notch系列蛋白適用于大分子抗體藥物的免疫、SPR、細胞活性檢測等實驗，活性數據齊全且提供免費protocol，可以助力于您的藥物開發。
|
?Molecule |
Cat. No. |
Description |
|
Human NOTCH1 Protein, Fc Tag (MALS verified) |
||
|
Mouse NOTCH1 Protein, His Tag |
||
|
Human NOTCH2 Protein, Fc Tag (MALS verified) |
||
|
Human NOTCH3 Protein, Fc Tag |
||
|
Human DLL1 / Delta1 Protein, His Tag |
||
|
Human DLL3 Protein, His Tag (MALS verified) |
||
|
Human DLL3 Protein, Fc Tag |
||
|
Human DLL4 Protein, His Tag |
||
|
Human DLL4 Protein, Fc Tag |
||
|
Human Jagged 1 / JAG1 Protein, His Tag |
||
|
Human Netrin-1 Protein, Fc Tag |
||
|
Human Netrin receptor DCC / DCC Protein, His Tag |
||
|
Human Thrombospondin-2 Protein, His Tag |
此外，我們還在不斷開發更多Notch蛋白產品，如果您有任何開發建議或者增項建議，請點擊開發建議
>>>高生物活性經ELISA /SPR驗證
ELISA
Immobilized Human DLL3, Fc Tag (Cat. No. DL3-H5255) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Anti-DLL3 Antibody, Human IgG1 with a linear range of 0.2-4 ng/mL (QC tested).
Immobilized Human DLL3, His Tag (Cat. No.DL3-H52H4) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Anti-DLL3 Antibody, Human IgG1 with a linear range of 0.2-2 ng/mL (QC tested).
SPR
Human Jagged 1 Protein, His Tag (Cat. No. JA1-H52H9) immobilized on CM5 Chip can bind Human NOTCH1 Protein, Fc Tag (Cat. No. NO1-H5255) with an affinity constant of 5.13 μM as determined in a SPR assay (Biacore T200) (Routinely tested).
您可通過以下方式聯系到ACROBiosystems：
郵件：inquiry@acrobiosystems.com
電話：18811625790
（備注：姓名+公司）
參考文獻
1.Guruharsha KG, et al., Nat Rev Genet 13: 654?666, 2012.
2.Owen DH, et al., J Hematol Oncol. 2019 Jun 18;12(1):61.
3.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6853173/
4.Okazaki K, et al., Nat Commun. 2020; 11: 5911.
5.Jackstadt R, et al., Cancer Cell. 2019 Sep 16; 36(3): 319–336.e7.