2020年11月20日，Nature Communications發(fā)表了題為Enhancerremodeling promotes tumor-initiating activity in NRF2-activated non-small celllung cancers的文章。該研究闡明CEBPB與NRF2結(jié)合可在notch3基因調(diào)控區(qū)域形成獨(dú)特增強(qiáng)子，強(qiáng)力激活notch3基因表達(dá)，促進(jìn)癌細(xì)胞的腫瘤干性，加劇癌癥發(fā)生和惡化，進(jìn)而提出NOTCH3可作為NRF2激活的非小細(xì)胞肺癌有效治療靶點(diǎn)。
Notch受體和配體都是細(xì)胞表面的單跨膜蛋白。哺乳動(dòng)物有四種不同的Notch受體，分別是Notch1、Notch2、Notch3和Notch4。人體有5種Notch配體，分別是Jagged 1、Jagged 2、Delta 1、Delta 3和Delta 4。
相鄰細(xì)胞間通過(guò)Notch配體與受體相互作用來(lái)調(diào)控細(xì)胞分化、增殖和凋亡。Notch配體與受體結(jié)合后觸發(fā)Notch信號(hào)的活化，引發(fā)2次蛋白水解反應(yīng)，生成有活性的NOTCH片段（NOTCH-ICD）。活性片段進(jìn)進(jìn)一步轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，結(jié)合效應(yīng)蛋白和轉(zhuǎn)錄激活蛋白，調(diào)控蛋白表達(dá)。Notch信號(hào)調(diào)節(jié)機(jī)體正常發(fā)育的一些關(guān)鍵步驟，所以，該通路的某些分子發(fā)生突變，或者其下游事件發(fā)生改變，都會(huì)導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生。
圖1 Notch信號(hào)通路（數(shù)據(jù)來(lái)源于醫(yī)研寶）
Notch信號(hào)傳導(dǎo)通路廣泛參與了惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展。Notch信號(hào)傳導(dǎo)通路發(fā)揮致癌作用，導(dǎo)致細(xì)胞在增殖、細(xì)胞周期抑制、分化、和凋亡的過(guò)程失調(diào)和失控，造成了細(xì)胞的轉(zhuǎn)化及惡性化，最終導(dǎo)致了惡性腫瘤的發(fā)生。
1.Notch信號(hào)傳導(dǎo)通路中的某些分子的DNA突變與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展有著 廣泛而密切的關(guān)系。
Notch受體及配體在多種惡性腫瘤細(xì)胞中均有大量表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，幾乎所有的人類(lèi)急性T淋巴細(xì)胞白血病（T-ALL）都高表達(dá)Notch 1或者Notch 3。研究表明，大部分T-ALL患者體內(nèi)都存在Notch 1的活性突變。近年來(lái)，有大量研究證實(shí)Notch 1和Notch 2可在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中高度表達(dá)。除了對(duì)NSCLC細(xì)胞的增殖具有高度的促進(jìn)作用，Notch信號(hào)傳導(dǎo)通路還可以介導(dǎo)NSCLC通過(guò)循環(huán)系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移到人體的其他部位。
在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤中，發(fā)現(xiàn)Notch 1以及Notch配體Delta 1和Jagged 1高度表達(dá)。在腎臟細(xì)胞癌中，發(fā)現(xiàn)Notch 3大量表達(dá)。在早期食管癌中發(fā)現(xiàn)功能喪失性Notch 1突變；而晚期T細(xì)胞白血病和B細(xì)胞淋巴瘤發(fā)現(xiàn)功能獲得性Notch 1突變。
2.Notch信號(hào)失調(diào)也可導(dǎo)致惡性腫瘤發(fā)生。
對(duì)胰腺癌病人的研究表明，Notch信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)可活化且Notch受體和配體的大幅度上調(diào)。另外，Notch也可以作為致癌基因Ras的幫兇促進(jìn)上皮細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展。
EB病毒可以產(chǎn)生一種名為EB核抗原2（EBNA2）的蛋白質(zhì)，該蛋白質(zhì)可以模擬胞內(nèi)域（intracellular Notch，ICN），進(jìn)入細(xì)胞核，在相關(guān)輔助因子的參與下，與CSL蛋白相結(jié)合并使之活化，激活下游的靶基因的轉(zhuǎn)錄，誘發(fā)惡性腫瘤。
Notch信號(hào)通路相關(guān)的藥物研發(fā)情況
Notch信號(hào)通路比較復(fù)雜。目前開(kāi)發(fā)了多種不同靶點(diǎn)的Notch通路抑制劑，仍處于臨床開(kāi)發(fā)階段，包括靶向Notch配體的單克隆抗體以及靶向Notch受體的抗體等。
Delta-like ligand 3 (DLL3) 是一種抑制性Notch配體，在小細(xì)胞肺癌（SCLC）和其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中高表達(dá)，而在正常組織中最低表達(dá)。因而DLL3作為SCLC中的潛在治療靶受到安進(jìn)、艾伯維等醫(yī)藥巨頭關(guān)注 （表1）。
表1靶向Notch抗腫瘤藥物信息（數(shù)據(jù)來(lái)源于藥渡）
為滿足市場(chǎng)需求，ACROBiosystems已經(jīng)開(kāi)發(fā)了多種由HEK293表達(dá)的Notch蛋白產(chǎn)品，產(chǎn)品全面覆蓋了目前notch抗腫瘤藥物涉及的靶點(diǎn)。ACRO提供的Notch系列蛋白適用于大分子抗體藥物的免疫、SPR、細(xì)胞活性檢測(cè)等實(shí)驗(yàn)，活性數(shù)據(jù)齊全且提供免費(fèi)protocol，可以助力于您的藥物開(kāi)發(fā)。
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?Molecule |
Cat. No. |
Description |
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Human NOTCH1 Protein, Fc Tag (MALS verified) |
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Mouse NOTCH1 Protein, His Tag |
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Human NOTCH2 Protein, Fc Tag (MALS verified) |
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Human NOTCH3 Protein, Fc Tag |
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Human DLL1 / Delta1 Protein, His Tag |
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Human DLL3 Protein, His Tag (MALS verified) |
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Human DLL3 Protein, Fc Tag |
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Human DLL4 Protein, His Tag |
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Human DLL4 Protein, Fc Tag |
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Human Jagged 1 / JAG1 Protein, His Tag |
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Human Netrin-1 Protein, Fc Tag |
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Human Netrin receptor DCC / DCC Protein, His Tag |
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Human Thrombospondin-2 Protein, His Tag |
此外，我們還在不斷開(kāi)發(fā)更多Notch蛋白產(chǎn)品，如果您有任何開(kāi)發(fā)建議或者增項(xiàng)建議，請(qǐng)點(diǎn)擊開(kāi)發(fā)建議
>>>高生物活性經(jīng)ELISA /SPR驗(yàn)證
ELISA
Immobilized Human DLL3, Fc Tag (Cat. No. DL3-H5255) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Anti-DLL3 Antibody, Human IgG1 with a linear range of 0.2-4 ng/mL (QC tested).
Immobilized Human DLL3, His Tag (Cat. No.DL3-H52H4) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Anti-DLL3 Antibody, Human IgG1 with a linear range of 0.2-2 ng/mL (QC tested).
SPR
Human Jagged 1 Protein, His Tag (Cat. No. JA1-H52H9) immobilized on CM5 Chip can bind Human NOTCH1 Protein, Fc Tag (Cat. No. NO1-H5255) with an affinity constant of 5.13 μM as determined in a SPR assay (Biacore T200) (Routinely tested).
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參考文獻(xiàn)
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