2024年6月一篇發表在Cell（IF 45.5）期刊上發表題為“Metabolic heterogeneity in humans”的專家觀點類文章。最近隨著技術的進步，特別是單細胞技術、基因組測序、代謝組學和人工智能的出現，使我們能夠了解不同細胞類型、組織、性別、疾病狀態、年齡和人群中不同的代謝變化。在這里，幾位研究新陳代謝的科學家講述了他們對人類新陳代謝異質性的看法。

1. 細胞代謝指紋圖譜

以單細胞RNA測序數據為例，組織內不同的細胞類型表現出不同的營養轉運蛋白和代謝酶表達模式。這與細胞特化可能涉及獲得細胞功能所需的獨特“代謝指紋”或細胞類型特異性代謝的概念是一致的。例如，酪氨酸酶僅在黑素細胞中表達，是酪氨酸生成黑色素所必需的；GABA能神經元表達谷氨酸脫羧酶，是谷氨酸生成GABA所必需的。雖然代謝基因表達的差異現在可以在體內用特定的細胞類型進行追蹤，但在單個組織中不同細胞類型之間的代謝差異在很大程度上仍然未知。鑒于代謝對細胞和組織功能的關鍵貢獻，研究代謝差異是很重要的。例如，前列腺腔上皮細胞獨特地產生和分泌大量的檸檬酸鹽，支持男性的生育能力；乳腺腔上皮細胞獨特地產生乳糖，用于哺乳。檢測體內其他細胞類型特異性代謝的技術進步可能會揭示許多其他細胞類型的不同功能，揭示生物體發育和疾病的新機制，并提示更好健康的治療方法。

2. 衰老過程中的代謝異質性

隨著時間的推移，代謝衰老在器官、細胞實體和分子維度上協調了一系列不同的代謝變化模式。在器官水平上，這些變化涉及細胞組成的改變和關鍵代謝組織中細胞身份的喪失，導致代謝調節中斷和有害代謝物的積累。在細胞水平上，這種異質性以細胞類型特異性代謝擾動為特征，包括線粒體功能障礙、能量代謝受損和氧化應激，這在決定不同細胞類型對衰老的易感性和為衰老相關表型的顯現建立潛在環境方面發揮著關鍵作用。代謝性衰老研究是一個充滿科學挑戰的前沿領域，這些挑戰還有待克服。值得研究的關鍵問題包括控制不同細胞類型的代謝時鐘的調節機制，精確確定個體的代謝年齡，以及確定推動衰老過程的關鍵代謝變化。

3. 個性化代謝指導的動機和出發點

大多數人類疾病都涉及新陳代謝的改變：循環甘油三酯和膽固醇升高導致動脈粥樣硬化性血管損傷；過量的核苷酸合成促使癌細胞增殖；阿爾茨海默病的特點是特定腦區葡萄糖攝取過少；自身免疫疾病以T細胞和巨噬細胞過多為特征。除了不同疾病和組織的新陳代謝不同，不同患者的新陳代謝也不同。肥胖人群患許多疾病的風險更高，因為多余的脂肪與葡萄糖競爭，為肌肉提供能量，導致高血糖癥、高胰島素血癥和糖尿病。然而，脂肪儲存模式的異質性可以強烈地改變這些風險。儲存在脂肪組織外的脂肪會引發炎癥和纖維化，導致肝硬化和心臟舒張衰竭；蘋果型身材（腹部脂肪豐富，而不是腿部/臀部脂肪多的梨型身材）是患糖尿病的主要危險因素，并且增加心血管風險。

4. 新陳代謝的性別差異

雖然成人代謝的許多性別差異歸因于性類固醇激素的影響，但青春期前代謝的性別差異已經被觀察到，與男孩相比，女孩有更高的脂肪量和更低的心肺健康，但代謝綜合征的發病率更低。顯然，除了性類固醇，性染色體在代謝的性別差異中起著關鍵作用，它們之間的相互作用應該是當前和未來以性別為重點的代謝研究的前沿領域。

參考文獻

Christofk H, et al. Metabolic heterogeneity in humans. Cell. 2024

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