前言
2023年5月31日，根據美國Clinicaltrials.gov網站顯示，禮來登記了名為TRIUMPH-3 (NCT05882045)的Ⅲ期臨床實驗。實驗目標是評估全球第一款進入Ⅲ期臨床階段的GLP-1R/GCGR/GIPR激動劑藥物Retatrutide (LY3437943) 在每周一次的條件下用于治療患有心血管疾病肥胖受試者的療效及安全性。
TRIUMPH-3研究是一項隨機、雙盲的Ⅲ期臨床實驗，計劃招募1800例體重指數 (BMI) ≥35kg/㎡的肥胖受試者。實驗受試者需確診至少一種心血管疾?。ㄐ墓?、缺血性/出血性中風、癥狀性外周動脈疾病）且至少有過一次飲食減肥失敗經歷。該研究主要終點為受試者第80周體重較基線的變化，次要終點為受試者腰圍、總膽固醇、甘油三酯、收縮壓、舒張壓、HbA1c、空腹胰島素、健康狀況調查量表 (SF-36v2) 評分、藥代動力學等指標在80周時較基線的變化。
GLP-1 受體信號通過mTOR依賴性HIF-1α激活促進β細胞葡萄糖代謝1
如圖1所示，GLP-1與GLP-1R結合，通過mTOR依賴性HIF-1α的激活促進胰島β細胞葡萄糖的代謝。GLP-1結合后，G蛋白偶聯GLP-1R受體激活腺苷酸環化酶（AC），增加細胞內cAMP水平。由cAMP介導的信號傳導促進了β細胞中的mTOR途徑，該途徑誘導HIF-1α的翻譯激活。在細胞核中，HIF-1α驅動糖酵解基因轉錄上調。細胞質中糖酵解酶池的增加允許糖酵解通量和糖酵解能力升高，導致ATP的產生更快，并增強葡萄糖刺激的胰島素分泌。
由于GLP-1受體激動劑（GLP-1RA）能通過激動GLP-1受體促進發揮腸促胰島素而產生良好降糖和減肥效果，所以GLP-1RA在Ⅱ型糖尿病和肥胖癥治療中受到廣泛關注。
GIPR介導的信號傳導途徑2
GIP受體GIPR（葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽受體）屬于G蛋白偶聯受體 (GPCR) 超家族的B1亞家族，由胞外N端、胞內C端和7個跨膜結構域組成，在胰腺B細胞中大量表達。激活GIPR會引發促胰島素反應，GIPR與配體GIP結合，可與Gsα (G蛋白激活型α亞基) 結合誘導腺苷酸環化酶活化，增加細胞質中cAMP（環磷酸腺苷）水平。cAMP的增加可導致PKA（蛋白激酶A）調節亞基從催化亞基中分離，轉移至細胞核中并促進CREB磷酸化，使GH（胰島素低血糖興奮生長激素）表達增加，刺激胰島素產生使血糖降低。而在人體血糖處于較低水平時，GIPR激活可讓促胰高血糖素作用更加明顯，增強胰高血糖素分泌使血糖升高以達到調節血糖的作用3。
GCGR激活及其信號轉導示意圖4
GCGR主要存在于肝臟。GCGR被其配體胰高血糖素（Glucagon）激活后，可在體內調節肝臟葡萄糖合成和分解代謝，從而維持體內血糖濃度。在體內，GCGR與配體結合主要通過激活Gs蛋白，從而激活腺苷酸環化酶以發揮ATP轉化成cAMP（環磷酸腺苷）引起細胞的信號應答的作用?；罨腉CGR通過與異三聚體Gs結合并誘導腺苷酸環化酶激活，進而產生cAMP并激活PKA（蛋白激酶A）使肝糖原分解及糖異生增加，最終導致體內血糖升高。GCGR與其配體GCG結合調節體內葡萄糖穩態，是Ⅱ型糖尿病的重要藥物靶點4。
GLP-1R/GIPR/GCGR激動劑藥物開發信息
為滿足GLP-1R/GIPR/GCGR激動劑藥物研發需求，ACROBiosystems基于GLP-1R、GIPR、GCGR相關信號傳導機制，利用HEK293細胞開發出高質量的Human GLP-1R (Luc) HEK293報告基因細胞株、Human GIPR (Luc) HEK293報告基因細胞株、 Human GCGR (Luc) HEK293報告基因細胞株 產品，另有相關分子重組蛋白產品可選。ACRO開發的報告基因細胞株產品均通過受體表達和功能活性驗證，可以應用于信號傳導功能研究，細胞水平的藥物活性測定及篩選，藥物CMC質控放行等應用，為抗體藥及小分子抑制劑開發提供穩定、方便、快捷且高通量的解決方案，可大大加速新藥研發進度。
為抗體藥及小分子抑制劑開發提供穩定、方便、快捷且高通量的解決方案，可大大加速新藥研發進度。
★ 細胞溯源清晰，提供商業授權選項
★ 基于明確MOA設計，便于藥物機制研究；
★ 采用螢光素酶(Luc)報告基因系統，反應信號強，靈敏度高；
★ 經過嚴格指控，確保足夠的檢測窗口， 適用不同藥效篩選；
★ 經代次穩定性驗證，可穩定傳代>20代，利于方法學驗證；
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功能細胞株產品列表
● GLP-1R功能細胞株受體表達驗證-FACS
Cell surface staining was performed on Human GLP-1R (Luc) HEK293 Reporter Cell (Cat. No. CHEK-ATF096) or negative control cell using PE-labeled anti-human GLP-1R antibody.
● GLP-1R激動劑篩選應用案例
This reporter cell was incubated with serial dilutions of Tirzepatide (a dual GLP-1R and GIPR agonist). The EC50 of Tirzepatide was approximately 0.83 nM.
This reporter cell was incubated with serial dilutions of Tirzepatide (a dual GLP-1R and GIPR agonist). The max induction fold was approximately 328.
● GIPR功能細胞株受體表達驗證-FACS
Cell surface staining was performed on Human GIPR (Luc) HEK293 Reporter Cell (Cat. No. CHEK-ATF104) or negative control cell using Alexa Fluor? 647-labeled anti-human GIPR antibody.
● GIPR激動劑篩選應用案例
This reporter cell was incubated with serial dilutions of Tirzepatide (a dual GLP-1R and GIPR agonist). The EC50 of Tirzepatide was approximately 0.042 nM.
This reporter cell was incubated with serial dilutions of Tirzepatide (a dual GLP-1R and GIPR agonist). The max induction fold was approximately 97.68.
Cell surface staining was performed on Human GCGR (Luc) HEK293 Reporter Cell (Cat. No. CHEK-ATF103) or negative control cell using Alexa Fluor? 488-labeled anti-human GCGR antibody.
● GCGR激動劑篩選應用案例
This reporter cell was incubated with serial dilutions of Retatrutide (a triple agonist peptide of GCGR, GIPR and GLP-1R). The EC50 of Retatrutide was approximately 0.024 nM.
This reporter cell was incubated with serial dilutions of Retatrutide (a triple agonist peptide of GCGR, GIPR and GLP-1R). The max induction fold was approximately 79.93.
GLP-1R/GCGR重組蛋白產品列表，點擊列表即可查看產品詳情哦
● GLP-1R高純度：經SDS-PAGE，SEC-MALS驗證
The purity of Human GLP1R Protein, Fc Tag (Cat. No. GLR-H5253) is greater than 90% verified by SDS-PAGE and more than 85% verified by SEC-MALS.
● GLP-1R高生物活性：經ELISA驗證
Immobilized Human GLP1R Protein, Fc Tag (Cat. No. GLR-H5253) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind GLP-1R antibody with a linear range of 0.2-8 ng/mL (QC tested).
● GCGR高純度：經SDS-PAGE，SEC-MALS驗證
The purity of Human GCGR / Glucagon receptor Protein, Fc Tag (MALS verified) (Cat. No. GCR-H53H3) is greater than 95% verified by SDS-PAGE and more than 90% verified by SEC-MALS.
● GCGR高生物活性：經SPR驗證
Biotinylated Human GCGR / Glucagon receptor, His,Avitag (Cat. No. GCR-H82E3) immobilized on CM5 Chip can bind GLP-1 (7-37) with an affinity constant of 48.5 μM as determined in a SPR assay (Biacore 8K) (QC tested).
ACROBiosystems百普賽斯全面助力抗體藥物研發，在原有的靶點蛋白業務基礎上推出了以：ADCC及ADCP功能驗證用報告基因細胞系、靶點及通路研究、Cross-linking藥物評價、免疫檢查點藥物研究為分類的四大主線產品，為您提供更加全面的抗體藥質量表征解決方案！
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參考資料：
1. Carlessi, R., Chen, Y., Rowlands, J. et al. GLP-1 receptor signalling promotes β-cell glucose metabolism via mTOR-dependent HIF-1α activation. Sci Rep 7, 2661 (2017).
2. Chang M, Yang C, Bao X, Wang R. Genetic and Epigenetic Causes of Pituitary Adenomas. Front Endocrinol (Lausanne). 2021;11:596554. Published 2021 Jan 26. doi:10.3389/fendo.2020.596554
3. Finan B, Müller TD, Clemmensen C, Perez-Tilve D, DiMarchi RD, Tsch?p MH. Reappraisal of GIP Pharmacology for Metabolic Diseases. Trends Mol Med. 2016;22(5):359-376. doi:10.1016/j.molmed.2016.03.005
4. Wilson, Chantell, et al. "The paracrine hormone for the GCGR tumor suppressor, guanylin, is universally lost in colorectal cancer." Cancer Epidemiology and Prevention Biomarkers 23.11 (2014): 2328-2337.
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