在進食過程中，腸道負責營養吸收和協調不同器官的新陳代謝，這一過程由腸道來源的激素控制。然而，目前尚不清楚腸道是否在禁食期間的代謝中起重要作用。
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2023年2月17日，清華大學生命科學學院王一國研究員、浙江中醫藥大學附屬第二醫院黃平教授合作，在Cell research期刊上發表了題為“Famsin, a novel gut-secreted hormone, contributes to metabolic adaptations to fasting via binding to its receptor OLFR796”的研究成果，該項研究發現了一種從腸道分泌的新型激素—famsin，可促進禁食代謝的穩態維持。從機制上講，famsin在禁食期間從Gm11437（跨膜蛋白）中脫落，然后與受體OLFR796結合，在禁食期間通過肝臟中的糖異生和酮體生成促進能量動員，并通過下丘腦的遲鈍節省能量。famsin-OLFR796信號通路的激活可促進能量動員和保存，從而增強小鼠對禁食的代謝適應。此外，抗體中和famsin可以改善糖尿病模型中的血糖狀況，表明famsin可成為治療糖尿病的潛在治療靶點。
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圖1腸道激素Famsin促進機體對于禁食的代謝適應
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在本研究中，該團隊通過構建小鼠小腸類器官，探究腸類器官中低葡萄糖水平對famsin分泌的影響，實驗數據顯示低葡萄糖水平可以增加腸道類器官中的famsin分泌和furin活性，表明葡萄糖是Gm11437脫落的調節因子。由此看出，腸道類器官模型可作為腸道代謝機制研究的一種有效的輔助工具。
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關鍵數據結果
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（1）famsin可促進禁食誘導的新陳代謝
為了應對長時間的禁食，肝臟通過糖異生產生葡萄糖和酮體作為能量來對抗禁食。這些能量動員對于代謝適應禁食和動物的生存至關重要。該團隊研究了肝臟中的糖和脂代謝，以研究famsin如何影響小鼠對禁食的反應。實驗結果表明，famsin促進禁食期間肝臟中葡萄糖和酮體的產生。
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圖2 Famsin促進禁食誘導的新陳代謝
e–g過夜禁食的8-10周齡WT雄性小鼠和Gm11437 IKO雄性小鼠的血糖（e）、血漿β-羥基ding酸酯（f）和肝臟乙酰輔酶A（g）水平。h：qPCR結果顯示，從禁食8-10周的WT和IKO雄性小鼠的肝臟提取物中，參與脂解（Pnlip、Pnliprp2、Clps、Cel）、脂質氧化（Cpt1a）、生酮（Hmgcs2）和糖異生（G6pc、Pck1）的基因的相對mRNA水平。i：免疫印跡顯示Gm11437基因敲除對8-10周齡雄性小鼠肝臟提取物的肝脂分解和糖異生的影響。8-10周齡WT和Gm11437-IKO雄性小鼠的丙酮酸鹽耐受試驗（j）、葡萄糖耐受試驗（k）和胰島素耐受試驗（l）結果。
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該團隊進一步鑒定了famsin的靶組織。通過將純化的帶有GST標簽的GST-famsin與不同的小鼠組織孵育，對冷凍組織切片進行了結合試驗。GST-famsin在肝臟和腎臟中提供了更強的結合信號。實驗過程中發現，用G蛋白偶聯受體（GPCRs）抑制劑SCH-202676預處理小鼠原代肝細胞，發現可以消除famsin對肝細胞中特定基因表達的影響.這表明famsin的受體是GPCR。
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為進一步確定famsin的受體，該團隊應用siRNA文庫篩選技術，篩選可與famsin特異性結合的GPCR受體，并通過基因水平、蛋白水平和細胞水平的一系列實驗驗證了OLFR796是famsin的特異性受體。（具體驗證數據參見原文的Supplementary information, Fig. S4.）
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（2）Famsin激活OLFR796偶聯的鈣信號傳導
由于famsin可與OLFR796相互作用，該團隊通過使用不同的抑制劑處理肝細胞來檢測OLFR796下游的信號通路。實驗數據表明，famsin可激活OLFR796偶聯的鈣信號傳導。
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圖3 Famsin激活OLFR796偶聯的鈣信號傳導。
a：Famsin對OLFR796偶聯鈣信號的激活，以及文章中使用的不同化學物質的靶點。b、 c在小鼠原代肝細胞中存在或不存在YM-254890（YM，2μM）、U73122（10μM）或Xestospongin c（XC，2μM）時，famsin（30nM）對鈣動員（b）和基因G6pc mRNA水平的影響。d：Co-IP顯示在用或不用famsin（30nM）處理的HEK293T細胞中GNAQ-Myc與OLFR796-Flag野生型或突變株表達的影響。e，f在存在或不存在famsin的情況下，WT OLFR796或其突變株對小鼠原代肝細胞中鈣動員（e）和G6pc（f）的mRNA水平的影響。
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（3）中和famsin可調節血糖穩態
考慮到famsin-OLFR796信號通路對禁食誘導的葡萄糖代謝的顯著影響以及肝臟糖異生在II型糖尿病發病機制中的作用，該團隊進一步探究了該信號通路是否會導致肥胖和/或糖尿病模型中的高血糖。
圖7 famsin的中和作用可降低小鼠的血糖水平。
a，b在8–10周齡的old lean、db/db和ob/ob雄性小鼠中，正常喂食(Fed)或過夜禁食(Fasted)的小鼠血漿中famsin水平（a）和血漿中furin活性（b）。c，d常規飲食（RD）或HFD（高脂飲食）喂養的16周齡雄性小鼠正常喂食(Fed)或過夜禁食(Fasted)時血漿famsin水平(c)和血漿furin活性(d)。e，f正常人或2型糖尿病患者在過夜禁食或進食后2小時（餐后）的血漿famsin水平（e）和血漿furin活性（f）。g: 抗famsin抗體（200μg/kg）對HFD喂食 16周的Olfr796+/+和Olfr796-/-雄性小鼠血糖的影響
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結論
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Famsin是一種腸源性激素，與OLFR796結合，在禁食期間通過肝臟中的糖異生和酮體生成促進能量動員，并通過下丘腦的遲鈍節省能量。famsin-OLFR796信號通路的激活可促進能量動員和保存，從而增強小鼠對禁食的代謝適應。
本研究中，構建小鼠小腸類器官使用的關鍵細胞因子Noggin，R-Spondin1和EGF來自近岸蛋白。
近岸蛋白自主研發生產并經過類器官培養驗證的低內毒素Wnt3a、R-Spondin 1、Noggin、FGF-10、FGFb和Shh等細胞因子，內毒素低至＜10EU/mg，具有高活性、高純度、高批間一致性，為類器官培養設計，已獲得市場認可，讓您研究放心！
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