> 5月16日，博安生物宣布，其自主開發(fā)的靶向CEACAM5 (CEA)和CD3的雙特異性抗體BA1202已獲得國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心批準(zhǔn)開展臨床試驗(yàn)。這是中國首個(gè)獲批進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的CEA/CD3雙特異性抗體，擬用于治療實(shí)體瘤。
> 5月16日，CDE官網(wǎng)公示阿斯利康的CD3/CLDN 18.2雙抗AZD5863在國內(nèi)申報(bào)臨床。該產(chǎn)品為第5款在中國申報(bào)臨床的CD3/CLDN 18.2雙抗。
> 3月31日，CDE官網(wǎng)公示，強(qiáng)生旗下楊森公司申報(bào)的talquetamab（GPRC5D × CD3）注射液擬被納入突破性治療品種，適應(yīng)癥為：復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤(RRMM)成人患者。
> 1月19日，CDE官網(wǎng)公示，賽諾菲申報(bào)的注射用SAR443216（HER2/CD3/CD28三特異性T細(xì)胞接合劑）獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，擬開發(fā)治療復(fù)發(fā)/難治性HER2表達(dá)的實(shí)體瘤。
CD3是T細(xì)胞膜上的重要生物標(biāo)志物，包括四條蛋白鏈（CD3δ, CD3ε, CD3γ 和 CD3ζ）。其中，兩對(duì)異源二聚體（CD3δ/CD3ε, CD3γ/CD3ε）可與T細(xì)胞受體共同形成TCR/CD3復(fù)合物，參與T細(xì)胞抗原識(shí)別、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和T細(xì)胞發(fā)育的調(diào)節(jié)。TCR的細(xì)胞內(nèi)區(qū)域非常短，不能獨(dú)立完成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，如嵌合抗原受體CAR-T細(xì)胞療法的形式。與CAR-T相比，雙特異性抗體可以進(jìn)行劑量控制以降低毒性。因此，CD3在雙特異性抗體領(lǐng)域是一個(gè)很有前途的腫瘤治療靶點(diǎn)。
CD3的三維結(jié)構(gòu)示意圖
鑒于TCR-αβ亞基的細(xì)胞內(nèi)區(qū)域很短，不能獨(dú)立完成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能，T細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)需要CD3與TCR復(fù)合傳導(dǎo)。當(dāng)抗原刺激TCR/CD3復(fù)合物時(shí)，CD3細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域尾部的構(gòu)象發(fā)生變化。Src家族蛋白酪氨酸激酶（PTKs）磷酸化TCR/CD3復(fù)合物的免疫受體酪氨酸激活基序（ITAM）中的酪氨酸殘基，產(chǎn)生具有SH2結(jié)構(gòu)域的蛋白結(jié)合位點(diǎn)。磷酸化ITAM募集的ζ鏈相關(guān)蛋白激酶進(jìn)一步介導(dǎo)下游信號(hào)通路的激活。
與TCR/CD3復(fù)合物相關(guān)的信號(hào)通路
TCR-T療法是一類細(xì)胞受體基因工程改造的T細(xì)胞療法，通過細(xì)胞基因工程改造，這些TCR-T細(xì)胞擁有了比T細(xì)胞更加強(qiáng)大的“親和力”與“戰(zhàn)斗力”。它們能夠更準(zhǔn)確、高效地識(shí)別出癌細(xì)胞，并能夠引發(fā)更加強(qiáng)大的抗腫瘤效應(yīng)。較CAR-T療法而言，TCR-T療法不僅能識(shí)別位于細(xì)胞表面的腫瘤特異性抗原或腫瘤相關(guān)抗原，還能識(shí)別MHC分子呈遞的細(xì)胞內(nèi)抗原片段。這意味著，TCR-T療法的靶點(diǎn)范圍更廣，更有潛力沖破實(shí)體瘤的堅(jiān)固防線。Tebentafusp是一款融合了抗CD3單鏈可變片段的針對(duì)gp100的可溶性親和力增強(qiáng)型雙抗TCR療法，已被批準(zhǔn)用于治療HLA-A*02:01型葡萄膜黑色素瘤成年患者，根據(jù)3期隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果，顯示出顯著的總體生存效果。
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目前，在臨床階段用于腫瘤治療的雙特異性抗體中，近一半靶向CD3抗原。CD3相關(guān)雙特異性抗體具有兩個(gè)抗原結(jié)合區(qū)。一個(gè)識(shí)別并結(jié)合CD3，而另一個(gè)結(jié)合癌癥細(xì)胞上的靶抗原，誘導(dǎo)T細(xì)胞以癌癥細(xì)胞為靶點(diǎn)。癌癥細(xì)胞刺激TCR/CD3復(fù)合物激活下游信號(hào)通路，導(dǎo)致顆粒酶的表達(dá)和釋放，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞膜穿孔，導(dǎo)致后者的溶解和凋亡。
臨床研究中的CD3相關(guān)雙特異性抗體
大多數(shù)以CD3為靶標(biāo)開發(fā)的雙特異性抗體主要針對(duì)CD3ε鏈。在正常人體生理?xiàng)l件下，T細(xì)胞上CD3抗原的主要形式是CD3δ/CD3ε和CD3γ/CD3ε的異源二聚體；因此，在設(shè)計(jì)雙特異性抗體時(shí)，還需要考慮抗體與抗原其他部分之間的相互作用。此外，由于CD3ε鏈具有一定的靈活性，當(dāng)它以單價(jià)狀態(tài)存在并與其他蛋白質(zhì)相互作用時(shí)（同源二聚/異源二聚），其空間結(jié)構(gòu)可以發(fā)生變化。因此，研究CD3肽鏈蛋白的結(jié)構(gòu)和生理功能對(duì)開發(fā)CD3相關(guān)抗體至關(guān)重要。
ACROBiosystems百普賽斯優(yōu)化開發(fā)了高度均一的高活性CD3δ/ CD3ε, CD3γ/ CD3ε系列產(chǎn)品，經(jīng)非還原電泳和MALS技術(shù)嚴(yán)格確認(rèn)為1:1異源二聚體，在抗體藥物的開發(fā)和篩選、抗體藥物的鑒定和質(zhì)控、以及臨床血藥濃度分析等不同的應(yīng)用技術(shù)平臺(tái)中均表現(xiàn)出優(yōu)異的性能，經(jīng)雙特異性臨床抗體驗(yàn)證，符合藥物開發(fā)要求，可加速雙抗藥物的開發(fā)進(jìn)程。
| CD3E & CD3D | CD3E & CD3G | CD3 epsilon |
| CD3 delta | CD3 gamma |
? 應(yīng)用場(chǎng)景1：抗體藥物開發(fā)和篩選
Immobilized Human CD3E&CD3D Heterodimer Protein, His Tag&Tag Free (Cat. No. CDD-H52W1) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind UCHT1 with a linear range of 0.2-6 ng/mL (Routinely tested).
? 應(yīng)用場(chǎng)景2：抗體藥物鑒定和質(zhì)控
Biotinylated Human CD3E&CD3D Heterodimer Protein, His,Avitag&Tag Free (Cat. No. CDD-H82W6) captured on Biotin CAP - Series S sensor Chip can bind Anti-Human CD3 Antibody, Mouse IgG2a (Clone: OKT3) with an affinity constant of 22.5 nM as determined in a SPR assay (Biacore T200) (Routinely tested).
? 應(yīng)用場(chǎng)景3：臨床血藥濃度分析
Immobilized Human BCMA, His Tag (Cat. No. BCA-H522y) at 2 μg/mL, add increasing concentrations of Bispecific T cell Engager (CD3 X BCMA) in 10% human serum and then add Biotinylated Human CD3E&CD3D Heterodimer Protein, His,Avitag&Tag Free (Cat. No. CDD-H82W6) at 0.2 μg/mL. Detection was performed using HRP-conjugated streptavidin with sensitivity of 15 ng/mL (Routinely tested).
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參考文獻(xiàn)
Han Deng, Zhendong Niu, Zhixiong Zhang, Jixuan Zhang, Guan Wang, Yuxi Wang, Jinliang Yang, Back on the scene: Advances and challenges in CD3-related drugs in tumor therapy, Drug Discovery Today, Volume 27, Issue 8, 2022, Pages 2199-2208, ISSN 1359-6446, https://doi.org/10.1016/j.drudis.2022.04.019.