#寫在前面
腫瘤細胞與其周圍基質（ECM）之間的多種自分泌和旁分泌有助于腫瘤細胞增殖，從而改變其微環境、生長、存活和轉移特性。這些相互作用對于具有大量纖維化間質的癌癥（如胰腺癌、三陰性乳腺癌、肉瘤、卵巢癌）異常重要。研究表明：基質活化會損害傳統化學治療藥物的主動攝取且會促進癌細胞的腫瘤發生、治療抵抗和轉移擴散。因此，近年來，靶向腫瘤基質以改善藥物遞送結合標準護理療法已成為一種有前途的治療策略。LRRC15參與細胞-細胞和細胞-基質相互作用，由于其在間充質來源的腫瘤（如肉瘤、膠質母細胞瘤和黑色素瘤）中的過表達而成為有前途的抗癌靶點。艾伯維等藥企巨頭紛紛布局，但是該靶點在國內卻相對冷門。如今，ADC賽道日漸擁擠，靶點布局同質化問題嚴重，差異化布局或是破局關鍵。LRRC15也許是一個不錯的選擇。
LRRC15在癌癥中的作用
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癌細胞與腫瘤微環境(?TME)之間的相互作用在腫瘤的侵襲性方面發揮著重要作用。癌癥相關成纖維細胞（cancer-associatedfibroblasts，CAF）是腫瘤微環境中研究最多的成分之一，其通過ECM沉積和重塑、免疫調節、促進血管生成和促進代謝等多種機制促進腫瘤發生及對治療的耐受性。CAF在腫瘤微環境中被包括炎癥因子、DNA損傷（繼發于化療或放療）、生理應激和生長因子（FGF、PDGF和TGF-β)等多種刺激激活。研究發現TGF-β驅動的CAF基因特征在癌癥進展和免疫治療耐藥性中發揮重要作用。
I型跨膜蛋白LRRC15(Leucine-rich repeat-containing protein 15)是LRR超家族的成員，被認為參與蛋白質-蛋白質和蛋白質-基質相互作用以及各種細胞過程的信號轉導，受TGF-β調節。先前的研究表明，LRRC15在TGF-β驅動的CAF中高表達，而正常組織表達低。針對不同癌癥類型的多項研究表明，轉移性腫瘤中LRRC15?的表達升高。Klein等人通過對基因表達分析顯示LRRC15是乳腺癌患者中許多顯著上調的基因之一。在Cui等人最近的一項研究中，高LRRC15表達與骨肉瘤患者的轉移、化療反應差和總生存期較短有關。LRRC15的敲除減少了體內異種移植模型中卵巢癌細胞的轉移性傳播。除了在整合素信號傳導中的潛在作用外，LRRC15最近已被證明通過調節Wnt/β-連環蛋白信號通路促進TNBC腫瘤遷移和侵襲。因此，LRRC15已成為針對CAF和TME的潛在靶點。
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LRRC15的靶向治療
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ABBV-085是由艾伯維公司研發的一種人源化抗LRRC15 ADC，毒素為MMAE，目前進展最快。研究表明在包括肉瘤、乳腺癌、肺癌、胰腺癌和膠質母細胞瘤（≥2+LRRC15 陽性）等多種癌癥類型的臨床前模型中顯示出對ABBV-085治療的有效性。
在ASCO 2019上，艾伯維公布了關于ABBV-085的一項I期研究的研究結果，78名患者接受單藥劑量遞增治療（從0.3 至4.8mg/kg 每2 周給藥一次），然后以3.6mg/kg進行劑量擴展。在骨肉瘤和未分化多形性肉瘤患者中發現了初步的抗腫瘤活性，與其他MMAE ADC相比，ABBV-085似乎是安全和可耐受的。
此外，ABBV-085與免疫檢查點抑制劑的聯合治療也在臨床前的癌癥模型中顯示出增強的抗腫瘤活性。這表明諸如ABBV-085 等LRRC15靶向療法可能對免疫療法耐藥的患者具有令人鼓舞的治療潛力。
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LRRC15-PNU
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蒽環類化療藥物顯著提高了骨肉瘤患者的生存率，LRRC15-PNU由蒽環類衍生物PNU-159682與LRRC15 ADC偶聯而成，對其在骨肉瘤臨床前模型中的評估結果顯示：LRRC15-PNU在骨肉瘤異種移植模型中治愈率在40-100%。
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其他
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在2021 AACR上，Bicycle還公布了LRRC15靶向雙環肽偶聯藥物BT1769的進展。國內齊魯制藥研發了靶向LRRC15/CD3的雙抗QL315。
這一系列研究結果表明，LRRC15可能是治療實體瘤的潛力股。
總結
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LRRC15是實體瘤治療中一個重要且潛在可利用的靶點。與非惡性細胞相比，LRRC15在選定的間充質來源腫瘤中的差異表達能夠實現靶向特異性蒽環類藥和低毒性的功效。LRRC15未來可用于診斷和治療目的，鑒定表達LRRC15的腫瘤組織將有助于確定LRRC15是否可以成為所涉及的腫瘤類型中更好的預測標志物和治療靶點。
為了助力相關研究，ACROBiosystems開發了一系列LRRC15蛋白，可用于免疫、抗體篩選、細胞功能驗證等多種應用場景。
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產品特征
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- 蛋白均一結構及高純度（＞90%）經MALS驗證
- 生物素標記蛋白采用Avitag?單點酶標標記技術
- 高生物活性：與抗體的結合活性經ELISA驗證
- 嚴格質控，批間一致性高，質量有保證
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驗證數據
★?蛋白均一結構及高純度（＞90%）經MALS驗證
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The?purity of Human LRRC15, His Tag (Cat. No.?LR5-H52H3)?is more than 90% and the molecular weight of this protein is around 65-90 kDa verified by SEC-MALS.
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★?與抗體的結合活性經ELISA驗證
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Immobilized Human LRRC15, His Tag (Cat. No.?LR5-H52H3)?at 10 μg/mL (100 μL/well) can bind Samrotamab with a linear rangeof 1-16 ng/mL (QC tested).
Protocol
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Immobilized Samrotamab at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Biotinylated Human LRRC15, His,Avitag (Cat. No.?LR5-H82E4)?with a linear range of 1-313 ng/mL (QC tested).
Protocol
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參考文獻：
1.Ray U, Pathoulas CL, Thirusangu P, Purcell JW, Kannan N, Shridhar V.Exploiting LRRC15 as a novel therapeutic target in cancer. Cancer?research. 2022 May 5;82(9):1675.
2.Tang H , Liu W , Xu Z , et al. Integrated microenvironment-associated?genomic profiles identify LRRC15 mediating recurrent?glioblastoma-associated macrophages infiltration[J]. Journal of?Cellular and Molecular Medicine.
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