PROTAC(Proteolysis-Targeting Chimera)，也稱作蛋白水解靶向嵌合體，是一類分子，通常含有三個(gè)部分：一段與靶蛋白結(jié)合，一段與泛素連接酶(E3)結(jié)合，中間靠linker相連。此類化合物在細(xì)胞中能使靶點(diǎn)蛋白和E3靠近。合適的酶(E3)、遇到合適的底物(蛋白表面的賴氨酸)，就有可能發(fā)生反應(yīng)(將靶蛋白泛素化)，標(biāo)記上泛素鏈的蛋白，在細(xì)胞體內(nèi)有一部分可經(jīng)泛素-蛋白酶體通路被降解。此類過(guò)程首次在2001年被Sakamoto1的團(tuán)隊(duì)報(bào)道，后續(xù)經(jīng)過(guò)多年的努力，已經(jīng)有很多分子走向臨床I期實(shí)驗(yàn)，并且有相當(dāng)多工作圍繞難成藥靶點(diǎn)正在推進(jìn)。
愛(ài)思益普?qǐng)F(tuán)隊(duì)積極布局PROTAC分子的評(píng)價(jià)和篩選，在蛋白表達(dá)、二元復(fù)合物結(jié)合、三元復(fù)合物形成、蛋白降解、細(xì)胞增殖抑制、細(xì)胞信號(hào)通路調(diào)節(jié)的評(píng)價(jià)、HiBiT敲入細(xì)胞系的構(gòu)建等方法開(kāi)發(fā)中有豐富經(jīng)驗(yàn)積累。 2
1. Bekes, M., Langley, D. R. & Crews, C. M. PROTAC targeted protein degraders: the past is prologue. Nat Rev Drug Discov, doi:10.1038/s41573-021-00371-6 (2022).
2. Alabi, S. B. & Crews, C. M. Major advances in targeted protein degradation: PROTACs, LYTACs, and MADTACs. J Biol Chem 296. 100647. doi:10.1016/j.jbc.2021.100647 (2021).
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