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靶向KRAS藥物篩選|酶學篩選服務|激酶譜篩選|酶學實驗服務

作者:北京愛思益普生物科技股份有限公司 2023-10-24T00:00 (訪問量:13131)

Kras是一種鼠類肉瘤病毒癌基因,ras基因家族與人類腫瘤相關的基因有三種——H-ras、K-ras和N-ras,分別定位在11、12和1號染色體上。K-ras因編碼21kD的ras蛋白又名p21基因。在ras基因中,K-Ras對人類癌癥影響最大,它好像分子開關:當正常時能控制調控細胞生長的路徑;發生異常時,則導致細胞持續生長,并阻止細胞自我毀滅。它參與細胞內的信號傳遞,當K-ras基因突變時,該基因永久活化,不能產生正常的ras蛋白,使細胞內信號傳導紊亂,細胞增殖失控而癌變。

KRAS基因編碼Ras家族小GTP酶的成員,KRAS及其兩個密切相關的副同源物HRAS和NRAS在人類癌癥中經常發生突變。KRAS突變見于~85%的PDAC、~45%的結直腸腺癌(CRC)、~30%的肺腺癌,并且在多種腫瘤類型中的頻率較低[1]。HRAS和NRAS突變也存在于許多腫瘤類型中,盡管頻率低于KRAS。Ras基因中的絕大多數突變是三個熱點殘基G12,G13和Q61的錯義突變。這些突變嚴重損害了Ras GTP酶的活性,并有效地將Ras蛋白鎖定在其GTP結合的活性狀態??偟膩碚f,在超過10%的人類癌癥中有這三個Ras基因的突變發生。目前,對于大多數具有Ras突變的腫瘤,尚無有效的靶向療法。此外,Ras突變通常是與預后不良和對其他靶向藥物反應差相關的生物標志物。因此,解決Ras問題是癌癥研究的一個高度優先領域[2]。

下圖為KRAS突變在胰腺癌中的分布占比,



圖:KRAS突變在胰腺癌中的分布。該分析是使用來自cBioPortal數據庫[3,4]的公開數據進行的,其中包括來自四項大規模胰腺癌研究[5-8]的665個KRAS突變腫瘤樣本。

目前KRAS G12C抑制劑已經顯示出了較好的作用效果,相關的G12C抑制劑有sotorasib(AMG510)和adagrasib(MRTX849),并且已進入臨床開發,它們在KRAS實體瘤中顯示出對G12C突變有較好的活性,尤其是 KRAS G12C非小細胞肺癌的相關患者。

目前ICE也在KRAS突變的癌癥的小分子藥物研發貢獻力量,能夠在很大部分的Kras突變細胞株做相關的化合物篩選實驗為后續的藥物研發提供助力。

以下為KRAS檢測的相關數據展示:



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