心力衰竭（HF）是全球重大健康挑戰，其中射血分數保留的心力衰竭（HFpEF）占比日益增加，卻因臨床異質性缺乏有效療法。HFpEF常與肥胖、高血壓等代謝疾病共病，炎癥被認為是核心病理因素，但潛在的因果機制仍不清楚。
2025年，美國芝加哥西北大學范伯格醫學院研究團隊在期刊Circulation（IF=35.5）上發表了題為“Myeloid Fatty Acid Metabolism Activates Neighboring Hematopoietic Stem Cells to Promote Heart Failure With Preserved Ejection Fraction”的研究文章。本文發現HFpEF外周血造血干細胞（HSCs）數量升高，且髓系細胞脂肪酸代謝異常可通過重塑巨噬細胞黏附分子VCAM1表達，激活鄰近HSCs，進而促進全身炎癥和心臟舒張功能障礙。該研究為解析HFpEF的代謝-免疫調控機制提供了新視角。
【技術路線圖】
【研究結論】
1.心臟代謝應激導致心臟巨噬細胞的脂肪酸代謝增強
將野生型（WT）成年小鼠分別喂食普通飼料、高脂飲食（HFD）、L-NAME（用于構建高血壓模型）以及HFD+L-NAME造模5周后收集心臟樣本。單細胞RNA測序表明，在HFpEF小鼠心臟巨噬細胞中炎癥通路以及脂肪酸代謝通路富集。肥胖和高血壓的聯合作用比肥胖或高血壓單獨作用更能協同加重脂肪酸氧化基因表達。流式細胞術發現，HFpEF小鼠心臟巨噬細表面CD36蛋白（脂肪酸攝取受體）表達增加。
圖1. HFpEF小鼠模型揭示心臟先天免疫細胞炎癥和脂肪酸代謝增加
2.髓系細胞CD36缺失改善舒張功能障礙
通過流式細胞術、超聲心動圖、血流動力學檢測、運動耐量測試等發現，髓系細胞特異性CD36敲除的HFpEF小鼠心肌中募集的嗜中性粒細胞、單核細胞和CCR2+巨噬細胞明顯減少，并且改善了心臟收縮/舒張功能、運動耐量，減輕心肌肥厚和纖維化，最終提高生存率。
圖2. CD36缺失可阻止HFpEF發展并減少心臟炎癥
3.HFpEF促進心外巨噬細胞介導的造血
通過流式細胞術驗證，HFpEF患者和小鼠外周血CD34+HSCs數量顯著增加。小鼠脾臟中，HFpEF組粒細胞-單核細胞祖細胞（GMP）積累，紅髓巨噬細胞（RPMs）數量增加且VCAM1表達上調。免疫熒光顯示，HFpEF小鼠脾臟中VCAM1+RPMs與cKIT+干細胞緊密結合，形成造血簇(血小板聚集增多)。
圖3. RPMs在HFpEF期間協調脾造血生態位的發展
4.RPMs促進肥胖和高血壓期間的HSC循環
單細胞RNA測序表明，HFpEF組小鼠脾臟RPMs增加了參與HSC調節的基因表達（包括Vcam1、Kitl），并減少Bach1和Bach2轉錄抑制因子表達。HFpEF組小鼠脾臟HSCs向激活和增殖狀態分化，細胞周期評分顯示其處于活躍狀態。CellChat分析顯示，HFpEF組RPMs通過KIT和VCAM信號傳導，以及轉化生長因子-β途徑，來促進HSCs活化。
圖4. RPM與HFpEF小鼠和人類脾臟內的干細胞共定位
5.RPM表達VCAM1是激活脾干細胞龕(干細胞微環境)所必需的
抗體阻斷實驗表明，抗VCAM1處理顯著抑制HFpEF小鼠脾臟GMP的生成，減少LS-Ks(lineage−Sca1−cKIT+ stem cells) 的增殖。基因敲除實驗表明，髓系細胞敲除VCAM1導致HFpEF小鼠脾臟LS-Ks數量減少，外周血和心臟單核細胞數量顯著降低。
圖5. RPM表達VCAM1在HFpEF期間維持脾造血生態位增殖中至關重要
6.HFpEF過程中脂肪酸代謝通過線粒體信號介導RPM表達VCAM1
Seahorse檢測表明，HFpEF組RPMs氧消耗率（OCR）增加，提示線粒體代謝增強。棕櫚酸（PA）通過Cpt1a/Cpt2（線粒體脂肪酸轉運蛋白）促進Vcam1表達，敲低Cpt1a/Cpt2可阻斷該效應。13C棕櫚酸代謝流示蹤表明，HFpEF組RPMs中PA更多進入三羧酸循環（TCA）， 導致citrate積累。機制上，citrate通過ACLY轉化為乙酰-CoA，促進Vcam1啟動子區組蛋白乙?；瑫r轉錄因子Spic結合該啟動子，共同增強Vcam1表達。
圖6. HFpEF過程中脂肪酸代謝通過線粒體信號介導RPM表達VCAM1
小結
本研究發現心臟代謝性HFpEF患者HSC升高，同時還確定了巨噬細胞中VCAM1的代謝調節在促進HSC生態位中的新作用。隨著HFpEF的治療原理轉向臨床干預多共病炎癥和代謝應激源，這種升高的巨噬細胞-HSC軸可以作為干預這種多因素疾病的核心節點。
參考文獻
Filipp M , et al. Myeloid Fatty Acid Metabolism Activates Neighboring Hematopoietic Stem Cells to Promote Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. Circulation. 2025.
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