導讀聚焦

本期導讀聚焦于飲食干預-腸道菌群-代謝與糖尿病、衰老、免疫：

在糖尿病研究領域，Cell Metabolism一文指出含糖飲料攝入會改變腸道菌群，影響循環代謝物，進而關聯糖尿病風險；來自Nature Communications的兩項研究分別表明，短鏈脂肪酸HAMSAB飲食干預也可重塑黏膜穩態和代謝組，延緩糖尿病進程，而富含豆類的飲食可通過腸道微生物群改善糖尿病前期代謝健康；Nature Medicine揭示與血糖控制受損相關的微生物組-代謝組動態變化。

在飲食限制方面，吃的更少卻更強的證據：Science Advances一項研究發現限時進食能調節脂肪代謝，提升運動耐力；Cell Metabolism一文表明間歇性禁食通過限制色氨酸和血清素的中樞可用性，增強雄性小鼠的性行為。

在另外兩項微生物宿主互作研究中，Nature Microbiology研究通過代謝建模發現小鼠宿主-微生物組代謝相互作用隨衰老下降；Cell Reports Medicine研究指出微生物群產生的免疫調節膽汁酸代謝物對控制中樞神經系統自身免疫具有重要作用。

導讀目錄

1.Cell Metabolism | 含糖飲料攝入、腸道微生物群、循環代謝物與美國拉美裔成年人糖尿病風險的關聯研究

2.Cell Metabolism | 限時進食通過脂肪細胞AMPKα2信號調節脂肪-肌肉交互作用提升運動耐力

3.Nature Medicine | 與血糖控制受損以及對生活方式改變的反應相關的微生物組-代謝組動態變化量

4.Nature Microbiology | 代謝建模揭示了小鼠宿主-微生物組代謝相互作用隨衰老的下降

5.Nature Communications | 短鏈脂肪酸生物療法通過重塑黏膜穩態和代謝組延緩人源化無菌小鼠糖尿病進程

6.Nature Communications | 富含豆類的飲食通過腸道微生物群介導改善糖尿病前期代謝健康

7.Cell Metabolism | 間歇性禁食通過限制色氨酸和血清素的中樞可用性從而增強性行為

8.Cell Reports Medicine | 微生物群產生的免疫調節膽汁酸代謝物控制中樞神經系統自身免疫

資源領取

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01. Cell Metabolism | 含糖飲料攝入、腸道微生物群、循環代謝物與美國拉美裔成年人糖尿病風險的關聯研究

高含糖飲料（SSB）攝入與糖尿病風險增加有關。越來越多的證據顯示，腸道微生物群及其相關代謝物在這一關聯中可能發揮著關鍵作用。本研究旨在利用西班牙裔社區健康研究 / 拉丁裔研究（HCHS/SOL）數據，探究SSB攝入相關的腸道微生物特征、循環代謝物，以及它們與代謝特征和糖尿病風險的關聯。

①主要實驗方法：研究對象為16415名18-74歲的西班牙裔/拉丁裔成年人，通過24小時飲食回憶評估SSB攝入。采用宏基因組測序方法，檢測參與者糞便樣本中的腸道微生物群落組成?；谝合嗌V-質譜平臺的非靶向代謝組學技術，分析部分參與者的血清代謝物組成。采用多種統計分析方法，例如微生物組差異分析（ANCOMBC）確定與SSB攝入相關的腸道微生物物種，加權基因共表達網絡分析（WGCNA）識別代謝物模塊等。

②主要實驗結果：SSB 攝入與9種腸道微生物物種的豐度改變有關，其中包括短鏈脂肪酸產生菌豐度降低，而利用果糖和葡萄糖的細菌豐度增加。173種血清代謝物與腸道菌群相關，其中56種血清代謝物也與SSB 攝入相關。較高的甘油磷脂和支鏈氨基酸（BCAA）衍生物水平與較差的代謝特征和更高的糖尿病風險相關，而較高的芳香族氨基酸（AAA）衍生物水平則與較好的代謝特征相關。

③在平均10.5年的隨訪中，916名參與者患糖尿病，BCAA 衍生物等模塊與糖尿病風險顯著相關。

參考文獻

Zhang Y, et al . Sugar-sweetened beverage intake, gut microbiota, circulating metabolites, and diabetes risk in Hispanic Community Health Study/Study of Latinos. Cell Metab. 2025

02. Cell Metabolism | 限時進食通過脂肪細胞AMPKα2信號調節脂肪-肌肉交互作用提升運動耐力

運動耐力受多器官系統協同影響，且與晝夜節律、進食節奏密切相關。過往研究發現，夜間限時進食（NRF）和日間限時進食（DRF）對能量代謝和運動表現有不同影響，其中DRF可增強小鼠運動耐力。然而，脂肪細胞在這些過程中的具體調控機制尚不明確。本文運用蛋白質組、磷酸化修飾組、代謝組、脂質組的多組學分析，研究DRF對小鼠性腺白色脂肪組織（GWAT）的影響，旨在揭示脂肪細胞在晝夜節律調節運動代謝中的作用機制。

①DRF引發蛋白質組和脂質組的新節律：蛋白質組學發現，DRF和NRF分別使小鼠GWAT中281種和513種蛋白質呈現晝夜節律性變化，其中DRF使80.4%的節律性蛋白質展現出了全新的晝夜節律變化。DRF顯著改變了中性脂類的晝夜分布，共發現了110種節律性脂質，絕大多數DRF脂質在時間點ZT0和ZT12左右達到峰值。

②脂肪細胞AMPKα2信號通路被誘導：磷酸化蛋白質組學發現，DRF顯著上調了AMPKα2信號通路活性。這表明AMPKα2信號通路與進食節律緊密相關，在脂肪細胞代謝調節中起重要作用。

③脂肪細胞AMPKα2影響代謝組和運動耐力：通過構建脂肪細胞Prkaa2基因敲低小鼠模型，發現敲低后小鼠運動耐力下降。血清代謝組學表明，琥珀酸、乳酸等代謝物的節律受到影響。同時，GWAT脂質組也發生變化，FFA和TAGs的晝夜差異減弱，總?；o酶A含量增加。

④對肌肉時鐘和運動表現的影響：脂肪細胞AMPKα2缺乏會損害DRF期間的骨骼肌生物鐘的功能，降低肌肉中Bmal1和PGC-1α的節律性表達。給予AMPK激活劑C29實驗表明，在ZT12時激活脂肪細胞AMPKα2信號可增強小鼠運動耐力和肌肉功能，且該效果依賴于脂肪細胞Prkaa2。

參考文獻

Chen J, et a. Dietary timing enhances exercise by modulating fat-muscle crosstalk via adipocyte AMPKα2 signaling. Cell Metab. 2025

03. Nature Medicine | 與血糖控制受損以及對生活方式改變的反應相關的微生物組-代謝組動態變化量

2型糖尿?。═2D）是一種受遺傳和環境因素的共同影響的復雜疾病，腸道微生物組在其中扮演著重要角色。近年來，研究發現T2D和糖尿病前期存在不同的病理生理亞組，這促使人們探索個性化的風險因素。本研究通過在兩個瑞典隊列（共1,167人）中進行代謝組學分析，主要研究了2型糖尿?。═2D）與腸道微生物組和代謝組之間的動態關聯，以及生活方式改變對這些關聯的影響，表明“微生物組-代謝組”軸是T2D管理的可調節靶點。

①血糖控制受損相關的代謝物與腸道微生物組的關聯：利用代謝組學技術，檢測兩個瑞典隊列參與者的血液代謝物，結合腸道微生物組分析，通過GBDT（梯度提升決策樹）算法識別出超過500種與血糖控制受損相關的血液代謝物，其中約三分之一與腸道微生物組的改變有關，表明腸道微生物組與代謝組之間的相互作用可能影響血糖穩態，進而介導T2D的發生。

②腸道微生物與代謝物之間的潛在相互作用：通過機器學習方法（如GBDT和隨機森林）和SHAP值評估不同特征對代謝物水平的影響，構建動態網絡分析微生物與代謝物之間的相互作用。發現一些特定的微生物（Hominifimenecus microfluidus和Blautia wexlerae）通過馬尿酸相互作用，可能在血糖控制受損中起重要作用。

③生活方式改變對代謝物的影響：對肥胖和T2D患者進行為期14天低碳水化合物、高蛋白和高不飽和脂肪酸飲食干預，以及對健康年輕男性進行急性運動干預，發現短期生活方式改變可調節與微生物組相關的代謝物，表明飲食和運動干預可改善與血糖控制受損相關的代謝物水平。

④與血糖控制受損相關的分子標志物：通過統計分析（如Wilcoxon秩和檢驗、邏輯回歸分析）評估代謝物與血糖控制受損之間的關聯，識別出502種相關代謝物，這些代謝物在糖尿病前期和T2D亞組中差異顯著，且與心血管疾病存在代謝重疊，可能作為評估生活方式干預對代謝健康影響的生物標志物或治療靶點。

參考文獻

Wu, H., Lv, B., Zhi, L., et al. Microbiome–metabolome dynamics associated with impaired glucose control and responses to lifestyle changes. Nature Medicine. 2025

04. Nature Microbiology | 代謝建模揭示了小鼠宿主-微生物組代謝相互作用隨衰老的下降

衰老是一個復雜的生物學過程，伴隨著多種生理功能的下降，如免疫系統功能減弱、代謝能力降低和細胞修復能力減退等。近年來，越來越多的研究表明，腸道微生物組與宿主的衰老過程密切相關。然而，目前對于微生物組如何影響宿主衰老的具體分子機制仍不清楚。本研究旨在通過多組學分析和代謝建模的方法，深入探討衰老過程中宿主與腸道微生物組之間的代謝相互作用，揭示微生物組在宿主衰老中的作用機制。

①通過基因組學、轉錄組學和代謝組學分析，結合代謝建模，研究發現宿主與腸道微生物組在衰老過程中的代謝相互作用顯著下降。隨著小鼠年齡增長，微生物組的代謝活動減弱，微生物間的有益互作減少，宿主的關鍵代謝通路（如核苷酸代謝）也顯著下調，這些變化與系統性炎癥水平升高相關。

②采用相關性分析方法，發現宿主的免疫過程、線粒體功能和染色質修飾等過程與微生物組產生的代謝物（如D-半乳糖和亮氨酸）密切相關。這種相關性在結腸、肝臟和大腦中均有體現，表明微生物組與宿主多個組織的代謝和功能存在廣泛聯系。

③通過代謝建模和生態關系建模，構建宿主與微生物組的整合代謝模型，揭示衰老相關的微生物組變化導致宿主代謝模塊失調。例如，衰老抑制的代謝模塊在所有組織中更依賴于微生物組，涉及脂肪酸氧化、N-糖苷合成和鞘脂代謝等關鍵過程，這些過程對細胞穩態至關重要。

④利用獨立的代謝組學隊列驗證方法，分析小鼠糞便樣本中的代謝物濃度變化，發現衰老相關的微生物組代謝活動下降導致宿主代謝物的積累和消耗變化。例如，宿主產生的核苷酸前體（如尿嘧啶）隨年齡積累，而微生物組產生的代謝物（如腺苷、2-脫氧胞苷和尿苷）隨年齡減少。

參考文獻

Best, L., Dost, T., Esser, D., et al. Metabolic modelling reveals the aging-associated decline of host–microbiome metabolic interactions in mice. Nature Microbiology. 2025

05. Nature Communications | 短鏈脂肪酸生物療法通過重塑黏膜穩態和代謝組延緩人源化無菌小鼠糖尿病進程

1型糖尿?。═1D）是一種自身免疫性代謝疾病，與腸道微生態失衡密切相關，現有干預手段難以有效逆轉疾病進程。短鏈脂肪酸（SCFA）作為腸道菌群代謝產物，在調節黏膜免疫及代謝穩態中扮演關鍵角色。本研究聚焦SCFA生物療法乙?；投』咧辨溣衩椎矸郏℉AMSAB），發現其可通過重塑腸道蛋白組、優化黏膜屏障功能及調控代謝組，顯著延緩T1D進展，為代謝性疾病的微生態干預提供了新范式。

①首先通過蛋白質組學技術解析SCFA干預對T1D患者腸道蛋白組的重塑效應。對21例接受6周HAMSAB干預的T1D患者糞便樣本分析發現，治療顯著改變了159種腸道蛋白的表達模式，其中53種蛋白在FDR矯正后呈現統計學差異。功能富集分析揭示，差異蛋白主要參與細胞氧化還原穩態維持、上皮細胞分化調控及先天免疫應答等生物過程。

②接下來利用代謝組學手段闡釋SCFA的代謝調控機制。糞便及血漿代謝譜分析表明，HAMSAB干預后精氨酸-谷氨酸代謝軸、嘌呤核苷酸循環及色氨酸-犬尿氨酸通路發生顯著重塑。關鍵代謝物吲哚乳酸、黃尿酸水平與血糖控制指標呈負相關，表明SCFA通過調節氨基酸代謝及色氨酸分解代謝改善宿主代謝穩態。

③為進一步驗證因果關系，構建人源化無菌NOD小鼠模型進行糞菌移植實驗。將SCFA應答者/非應答者的干預前后糞菌移植給無菌小鼠后，應答者糞菌顯著延緩受體鼠的糖尿病發?。òl病率降低62%，發病中位時間延長4周）。應答者糞菌移植小鼠呈現丁酸鹽水平升高、黏膜IgA分泌增強及B細胞活化抑制現象，腸道屏障功能指標（如occludin蛋白表達）同步改善，證實SCFA通過增強黏膜免疫耐受發揮保護作用。

④最后通過體外實驗揭示SCFA的免疫代謝調控網絡。HAMSAB處理可濃度依賴性抑制樹突細胞IL-12/IL-23分泌，促進調節性B細胞（Breg）分化。代謝通量分析發現，SCFA通過激活AMPK-ACC信號軸，抑制糖酵解途徑關鍵酶HK2活性，重塑CD4⁺ T細胞代謝需求，使其向Foxp3⁺Treg方向分化。添加代謝中間體α-KG可部分逆轉SCFA對T細胞分化的調控效應，表明代謝重編程是其核心作用機制。

參考文獻

Tillett BJ, Dwiyanto J, Secombe KR, et al. SCFA biotherapy delays diabetes in humanized gnotobiotic mice by remodeling mucosal homeostasis and metabolome. Nat Commun. 2025

06. Nature Communications | 富含豆類的飲食通過腸道微生物群介導改善糖尿病前期代謝健康

糖尿病前期（prediabetes）是進展為2型糖尿病的關鍵過渡階段，其病理特征以胰島素抵抗和代謝穩態失衡為核心，腸道菌群介導的代謝重塑有可能干預這個過程。本研究聚焦富含豆類的多成分干預飲食（legume-enriched diet），通過16周隨機對照試驗（RCT）發現，該飲食模式在熱量限制背景下，通過優化腸道菌群結構、調節代謝物譜系顯著改善糖尿病前期人群的代謝健康。

①研究納入127例中國糖尿病前期患者，隨機分為干預組（IG）和對照組（CG）。IG組每日兩餐替換為含100g熟豆的低GI復合餐（含抗性淀粉、混合香料及冷榨植物油），CG組則采用雞肉配中/高GI主食的標準控熱量餐，兩組均實施5%體重減量的熱量限制。臨床指標監測顯示，干預后兩組在糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FG）及胰島素抵抗指數（HOMA-IR）上均獲顯著改善，但IG組在LDL-C、總膽固醇及HbA1c降幅上顯著優于CG組，提示豆類干預在代謝指標優化方面具有更強效應。

②在腸道菌群及相關代謝物方面，首先利用宏基因組測序，揭示IG組腸道菌群發生功能性重塑，表現為丁酸生產菌Eubacterium rectale和Roseburia faecis顯著富集，而條件致病菌Ruminococcus和Bacteroides屬被有效抑制。隨后的代謝組學分析顯示，IG組糞便短鏈脂肪酸（SCFA）池增加，其中丁酸和丙酸貢獻顯著；此外，血漿代謝譜發現支鏈氨基酸（BCAA）和芳香族氨基酸（AAA）下調，提示代謝性炎癥的緩解。

③在機制方面，中介效應分析闡明了”飲食-菌群-代謝-臨床”的級聯效應路徑：豆類來源的抗性淀粉通過促進Eubacterium rectale定植，增強丁酸生產，后者激活結腸GPR43受體，進而抑制脂肪組織巨噬細胞M1極化，改善胰島素敏感性。此外，代謝組學揭示的色氨酸-犬尿氨酸通路抑制，表現為犬尿氨酸/色氨酸比值下降，提示腸道屏障功能的修復可能參與代謝獲益。

參考文獻

Wu X, Tjahyo AS, Volchanskaya VSB, et al. A legume-enriched diet improves metabolic health in prediabetes mediated through gut microbiome: a randomized controlled trial. Nat Commun. 2025

07. Cell Metabolism | 間歇性禁食通過限制色氨酸和血清素的中樞可用性從而增強性行為

隨著年齡增長，生殖能力下降并非女性獨有，男性同樣也會出現這種問題，衰老不僅引發男性內分泌系統、睪丸、精子數量和質量等生理變化，還影響性功能和性行為調控能力的減退，導致老年男性性欲下降。本研究以雄性 C57BL/6J 小鼠為對象，發現間歇性禁食（IF）雖對雄性小鼠傳統生殖指標（精子質量、內分泌功能等）無改善，但可通過調節降低色氨酸和中樞血清素水平，增強其性行為表現，進而預防衰老相關的生育能力下降，為改善男性生殖健康和治療性欲減退相關疾病提供了新的飲食干預思路。

①通過對IF和常規喂養（AL）的雄性小鼠進行生育力測試，結果發現，24個月齡的AL組僅有38%的雄性小鼠成功繁殖后代，而IF組的雄性小鼠成功繁殖率為83%。進一步通過RNA-seq分析發現，IF對睪丸衰老相關轉錄組變化的總體影響有限，對精子中衰老相關的DNA甲基化變化也沒有顯著明顯影響。

②通過交配實驗以及藥理學驗證，發現IF抑制了血清素水平的升高，表明IF可能通過減弱血清素對雄性性行為的抑制作用來促進交配行為。

③通過用¹⁵N標記Trp的飼料喂養IF或AL小鼠，收集骨骼肌組織進行質譜分析，結果發現IF小鼠中¹⁵N-Trp標記肽的比例增加，進一步說明骨骼肌中色氨酸的摻入增加可能有助于降低IF小鼠的血漿色氨酸濃度。

④對自由進食小鼠的血漿樣本進行代謝組學分析發現，衰老過程中血漿中Trp濃度的升高與氨基酸代謝的廣泛變化相關，提示色氨酸水平變化可能是衰老過程中的一種系統性代謝特征。

參考文獻

Xie K, Wang C, Scifo E, et al. Intermittent fasting boosts sexual behavior by limiting the central availability of tryptophan and serotonin. Cell Metabolism. 2025

08. Cell Reports Medicine | 微生物群產生的免疫調節膽汁酸代謝物控制中樞神經系統自身免疫

多發性硬化癥（MS）是一種慢性中樞神經系統炎癥性疾病，由自身免疫介導的髓鞘破壞導致神經功能喪失和進行性殘疾。共生腸道微生物群在MS等腸外自身免疫性疾病的發病機制中發揮重要作用，然而，具體的機制尚不清楚。本研究發現給藥DCA（脫氧膽酸）/LCA（石膽酸）能夠抑制自身免疫性腦脊髓炎（EAE），揭示了免疫調節 BAMs （次級膽汁酸代謝物）在預防中樞神經系統 （CNS） 自身免疫方面的關鍵作用。

①通過宏基因組測序研究MS患者與健康對照（HCs）的共生腸道微生物群，結果發現有1886種細菌分類單元在RRMS（復發緩解型MS）患者和HCs之間差異顯著，RRMS患者中能夠產生次級BAMs的細菌（如Bifidobacterium longum、Bifidobacterium pseudocatenulatum和Christensenella minuta）的相對豐度顯著降低，且這些細菌具有免疫調節功能，能夠減輕炎癥。

②通過代謝組學分析發現，RRMS患者糞便中的免疫調節作用的次級膽汁酸代謝物DCA的濃度顯著降低，而其他次級BAMs（如甘膽酸、?；悄懰?、石膽酸等）的濃度沒有顯著變化。

③通過流式細胞術和相關性分析發現，RRMS患者PBMCs（外周血單個核細胞）中效應Th17細胞的比例顯著增加，且Th17細胞比例與腸道DCA濃度呈負相關。體外實驗進一步發現，DCA對Th17細胞分化有抑制作用。

④通過小鼠模型進一步驗證了DCA/LCA補充劑能減輕EAE疾病癥狀，機制上表現為腸道調節性T細胞（Treg）比例升高，Th17與Th1細胞比例下降，從而改善免疫平衡狀態，抑制自身免疫反應。

參考文獻

Antonini Cencicchio M, Montini F, Palmieri V, et al. Microbiota-produced immune regulatory bile acid metabolites control central nervous system autoimmunity. Cell Rep Med. 2025