高胰島素血癥是肥胖患者最常見的代謝異常表現之一，主要是指與血糖水平不相稱的胰島素水平升高，超過正常生理水平的現象，其已被證實是2型糖尿病、冠心病等代謝性疾病的重要風險因子【1】。傳統觀念認為，高胰島素血癥是肥胖人群針對胰島素抵抗，胰島β細胞代償性分泌增加的結果，而事實上胰島素清除的降低也是高胰島素血癥的關鍵因素之一。近年來多項臨床研究表明，胰島素清除率的下降與肥胖、糖尿病和非酒精性脂肪肝等存在密切聯系【2,3】。然而，胰島素清除與胰島素分泌在肥胖相關高胰島素血癥發生中的作用和變化關系目前仍然存在爭議，主流觀念中胰島素分泌的代償性增加仍然是高胰島素血癥的核心。
膽汁酸由肝臟合成分泌，通過膽道進入腸道參與營養物質代謝吸收，并進一步在腸道菌群的作用下，生成大量的次級膽汁酸，這些次級代謝物可通過腸肝循環經門靜脈直接匯入肝臟，可作為重要的代謝信號分子參與糖脂代謝調節，已被廣泛報道與肥胖、糖尿病等代謝性疾病風險存在密切關系【4】，但其與胰島素清除是否有關尚不清楚。
2022年2月，南京醫科大學第一附屬醫院（江蘇省人民醫院）內分泌科周紅文教授團隊在Diabetes Care雜志上發表題為 Impaired Insulin Clearance as the Initial Regulator of Obesity Associated Hyperinsulinemia: Novel Insight Into the Underlying Mechanism Based on Serum Bile Acid Profiles的研究文章，利用兩個不同的肥胖人群隊列分析發現，在不同糖耐量的肥胖人群中，內源性與外源性胰島素清除率均顯著降低，且可能先于胰島素分泌增加而發生，引發肥胖相關高胰島素血癥的發生發展；此外，血清膽汁酸可能在胰島素清除的調控中發揮重要作用。（麥特繪譜提供膽汁酸靶向定量檢測服務）
本項研究包含了兩個不同的肥胖人群隊列。其中，隊列1包含健康志愿者37名，肥胖患者423名，經口服葡萄糖耐量試驗評估了胰島素分泌、內源性胰島素清除和胰島素敏感性；隊列2包含81例受試者，通過靜脈葡萄糖耐量試驗及胰島素敏感性評估的金標準——高胰島素正糖鉗夾試驗，評估胰島素分泌能力、外源性胰島素清除和胰島素敏感性。分析發現肥胖患者具有明顯的高胰島素血癥，其胰島素清除率和敏感性均顯著下降，胰島素分泌在肥胖非糖尿病患者中顯著增加。進一步將隊列1中的肥胖非糖尿病患者按照胰島素抵抗程度從低到高分為10組（Group 1-10），與健康志愿者（Group 0）組比較，肥胖患者表現出明顯的高胰島素血癥，胰島素清除率在Group 1已發生顯著降低，而胰島素分泌直到Group 4才出現明顯增加（圖1C）。隊列2也同樣驗證了該現象。這提示肥胖人群中胰島素清除的下降可能早于胰島素分泌的增加，從而促進了高胰島素血癥的發生。
圖1. 肥胖人群胰島素清除和分泌的變化特征
此外，本研究對隊列2中所有受試者進行了血清膽汁酸譜的檢測，通過相關性分析發現多種血清結合型膽汁酸與高胰島素正糖鉗夾試驗期間外源性胰島素清除率（ICRClamp）顯著負相關，非結合型膽汁酸與結合性膽汁酸之比（UnconBA/ConBA）與ICRClamp顯著正相關（圖2A）。進一步在矯正性別、年齡、BMI、血脂、肝酶和糖代謝相關指標（圖2B）后進行多元線性回歸分析，以及膽汁酸三分位分析后，發現僅甘氨脫氧膽酸（GDCA）和?；敲撗跄懰幔═DCA）仍與ICRClamp顯著負相關(圖2C，2D)。
圖2. 血清膽汁酸譜與胰島素清除率的多元回歸分析和三分位分析
綜上，該項工作通過對兩個不同肥胖人群隊列的胰島素清除和分泌的特點進行探究，發現肥胖患者胰島素清除率顯著下降，且可能發生于胰島素分泌增加之前，推測胰島素清除可能是肥胖相關高胰島素血癥發生的始動因素；此外，還發現血清結合型膽汁酸的變化，尤其是GDCA和TDCA與胰島素清除率呈顯著負相關，提示其可能在胰島素清除的調控中發揮重要作用，為肥胖相關高胰島素血癥的病理機制探究和診療提供了新線索。
該論文由南京醫科大學第一附屬醫院（江蘇省人民醫院）內分泌科付真真主治醫師、吳沁怡博士研究生、江蘇省人民醫院健康管理中心郭雯主治醫師、內分泌科顧經宇及鄭旭琴副主任醫師為該文章共同第一作者；南京醫科大學第一附屬醫院（江蘇省人民醫院）內分泌科周紅文教授、楊濤教授為該文章的共同通訊作者。此外，南京醫科大學生物統計學副主任柏建嶺副教授、北京大學未來技術學院劉祥博士后為數據分析提供支持。
繪譜幫你測
膽汁酸的種類和含量的改變可影響宿主菌群分布、腸道屏障功能、信號傳遞等生物過程，從而在一定程度上調節膽固醇代謝穩態、葡萄糖代謝穩態、胰島素敏感性等疾病表型。麥特繪譜采用LC-MS/MS技術平臺通過多種同位素標記膽汁酸為內標精確定量60+種膽汁酸，目前可提供膽汁酸全譜（60+種）及簡譜（人24種/鼠23種）分析，可滿足不同檢測需求。此外，麥特繪譜擁有業內強大的Q600全定量代謝組、Q300全定量代謝組、Q200宏代謝組、代謝流等方法，詳情歡迎咨詢麥特繪譜熱線400-867-2686。
原文閱讀
Impaired Insulin Clearance as the Initial Regulator of Obesity-Associated Hyperinsulinemia: Novel Insight Into the Underlying Mechanism Based on Serum Bile Acid Profiles. Diabetes Care. 2022. https://doi.org/10.2337/dc21-1023
閱讀原文，請掃描下方二維碼
參考文獻
【1】Zavaroni I, Bonini L, Gasparini P, Barilli AL, Zuccarelli A, Dall’Aglio E, et al. Hyperinsulinemia in a normal population as a predictor of non-insulin-dependent diabetes mellitus, hypertension, and coronary heart disease: the Barilla factory revisited. Metabolism. 1999 Aug;48(8):989–94.
【2】Tricò D, Galderisi A, Mari A, Polidori D, Galuppo B, Pierpont B, et al. Intrahepatic fat, irrespective of ethnicity, is associated with reduced endogenous insulin clearance and hepatic insulin resistance in obese youths: A cross-sectional and longitudinal study from the Yale Pediatric NAFLD cohort. Diabetes Obes Metab. 2020 Sep;22(9):1628–38.
【3】Galderisi A, Polidori D, Weiss R, Giannini C, Pierpont B, Tricò D, et al. Lower Insulin Clearance Parallels a Reduced Insulin Sensitivity in Obese Youths and Is Associated With a Decline in β-Cell Function Over Time. Diabetes. 2019 Nov;68(11):2074–84.
【4】Chávez-Talavera O, Tailleux A, Lefebvre P, Staels B. Bile Acid Control of Metabolism and Inflammation in Obesity, Type 2 Diabetes, Dyslipidemia, and Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology. 2017 May;152(7):1679-1694.e3.
往期推薦
1. Cell Metabolism | 果糖代謝與功能(二)
2. Cell Metabolism 綜述 | 肝星狀細胞的可塑性代謝調節能力
3. Protein&Cell | 膽汁酸替代合成途徑與代謝性疾病
4. Cell Metabolism | FXR激活可通過膽汁酸依賴方式降低脂質吸收從而預防NAFLD
5. EbioMedicine | 膽汁酸決定你是否更容易發胖
6. 客戶案例︱高脂飲食大鼠肝臟、血清和盲腸膽汁酸的變化對肝臟脂肪變性的影響
