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8月9日，CDE官網(wǎng)顯示，復(fù)宏漢霖的HLX60臨床試驗申請獲受理，用于治療實體瘤。這是國內(nèi)率先申報臨床的GARP單抗。

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GARP結(jié)構(gòu)

GARP是一個72 kDa的I型跨膜蛋白，由662個氨基酸組成。其結(jié)構(gòu)由三個區(qū)域組成：細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域，富含亮氨酸重復(fù)區(qū)域，約占蛋白的70%；疏水跨膜結(jié)構(gòu)域；細(xì)胞質(zhì)尾部有15個氨基酸殘基。GARP的胞外部分包含20個LRR基序，由富含脯氨酸的區(qū)域和C端LRR分成兩部分。兩個半胱氨酸（位置分別為192和331，第7和第12 LRR）負(fù)責(zé)在GARP和LTGF-β中的LAP之間形成兩個二硫鍵^[1-2]。

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圖1.GARP與LTGF-β1和MHG-8 Fab形成的復(fù)合物 (PDB: 6GFF)。LTGF-β1包含兩個LAP（LAPA和LAPB）和兩個mTGF-β1分子（mTGF-β1A 和 mTGF-β1B）^[1-2]。

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GARP促進(jìn)TGF-β的激活

（A）Latent TGF-β (LTGF-β)。TGF-β以同源二聚體前體的形式合成，在高爾基體中被furin切割成LAP和成熟的TGF-β，它們以非共價結(jié)合，形成Latent TGF-β (LTGF-β，也稱為小潛伏復(fù)合物)。這個復(fù)合物可以與LTGF-β結(jié)合蛋白(LTBP)結(jié)合成大潛伏復(fù)合物(LLC)， LLC又與細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)結(jié)合，或GARP，使其能夠在膜上表達(dá)。GARP需要ER伴侶Gp96才能折疊和表面表達(dá)。GARP引導(dǎo)小潛伏復(fù)合物(SLC)通過整合素αVβ8或αVβ6結(jié)合和釋放。

（B）通過蛋白酶獨立的方式激活TGF-β。在Gp96的幫助下，SLC-GARP復(fù)合物在細(xì)胞膜上表達(dá)后，整合素通過LAP上的RGD基序與LTGF-β結(jié)合。細(xì)胞收縮或機(jī)械張力引起表面LAP的變形，介導(dǎo)TGF-β成熟形式的釋放。

（C）通過蛋白酶依賴的方式激活TGF-β。在Gp96的幫助下，SLC-GARP復(fù)合物在細(xì)胞膜上表達(dá)后，整合素通過自分泌或旁分泌途徑招募金屬蛋白酶(如MMP-14)或絲氨酸蛋白酶，它們切割LAP，從而釋放TGF-β^[1]。

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圖2. 生物活性TGF-β釋放的多步驟過程^[1]

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GARP 作為癌癥的治療靶點

GARP是LTGF-β的對接受體，促進(jìn)LTGF-β的激活。在癌癥中，許多預(yù)后不良的癌癥中都出現(xiàn)了GARP表達(dá)的增加，無論是在腫瘤細(xì)胞中還是在TME細(xì)胞中，它都發(fā)揮著重要的作用，產(chǎn)生活性TGF-β，從而參與免疫抑制環(huán)境^[1]。GARP 相比FoxP3的優(yōu)勢在于其表達(dá)于膜上適合使用治療性抗體^[3]。就其表達(dá)及其通過TGF-β激活的功能而言，GARP作為腫瘤靶標(biāo)潛力巨大。

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靶向GARP治療策略

通過Treg增強(qiáng)GARP介導(dǎo)的抑制作用為治療自身免疫性疾病和移植排斥提供了一種有希望的策略。

（1）方法1利用針對miRNA的抑制劑，靶向GARP mRNA。這樣可以防止GARP mRNA的降解，從而增加GARP的表面表達(dá)，增強(qiáng)Treg的抑制能力。

（2）方法2應(yīng)用sGARP誘導(dǎo)Treg。

（3）方法3將sGARP與LTGF-β聯(lián)合利用它們的免疫抑制作用，并以整合素控制的方式促進(jìn)TGF-β的激活。為了產(chǎn)生有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)，需要抑制Treg介導(dǎo)的抑制。

（4-5）方法4和5代表了兩種不同的單克隆抗體(mAb)治療策略，目前處于1期臨床試驗。方法4使用一種與GARP/TGF-β1復(fù)合物結(jié)合的IgG4抗體(ABBV-151)，阻止成熟TGF-β1的釋放。導(dǎo)致了TGF-β1信號的抑制，隨后Treg抑制能力的降低，以及T效應(yīng)細(xì)胞(Teff)功能的恢復(fù)。方法5采用一種巖藻糖基化IgG1抗體(DS-1055a)，通過抗體依賴的細(xì)胞毒性有效地消耗GARP+ Treg，防止Treg介導(dǎo)的抑制并恢復(fù)Teff功能^[3]。

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圖3. 靶向GARP治療策略

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目前，全球僅有3款GARP單抗進(jìn)入臨床階段，分別是HLX60、ARGX-115和DS-1055a。

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近岸蛋白自主研發(fā)GARP、Latent TGF-beta 1&GARP Complex、Integrin以及TGF-β相關(guān)產(chǎn)品二十余種，可滿足靶向GARP和TGF-β藥物研發(fā)、功能評估和質(zhì)量控制等不同環(huán)節(jié)的需求。

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相關(guān)產(chǎn)品

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參考文獻(xiàn)

1. Bouchard, Alexanne et al. “GARP: A Key Target to Evaluate Tumor Immunosuppressive Microenvironment.” Biology vol. 10,9 836. 27 Aug. 2021, doi:10.3390/biology10090836

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2. Liénart, Stéphanie et al. “Structural basis of latent TGF-β1 presentation and activation by GARP on human regulatory T cells.” Science (New York, N.Y.) vol. 362,6417 (2018): 952-956. doi:10.1126/science.aau2909

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3. Zimmer, Niklas et al. “GARP as a Therapeutic Target for the Modulation of Regulatory T Cells in Cancer and Autoimmunity.” Frontiers in immunology vol. 13 928450. 8 Jul. 2022, doi:10.3389/fimmu.2022.928450

蘇州近岸蛋白質(zhì)科技股份有限公司，是一家專注于重組蛋白應(yīng)用解決方案的高新技術(shù)企業(yè)，主營業(yè)務(wù)為靶點及細(xì)胞因子類蛋白、重組抗體、酶及試劑的研發(fā)、生產(chǎn)和銷售，并提供相關(guān)技術(shù)服務(wù)。公司定位為醫(yī)療健康與生命科學(xué)領(lǐng)域原料與技術(shù)解決方案的上游供應(yīng)商，致力于為下游客戶提供及時、穩(wěn)定、優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品及服務(wù)，助力全球生物醫(yī)藥企業(yè)和研究機(jī)構(gòu)的技術(shù)與產(chǎn)品創(chuàng)新升級。

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