【靶點新勢力】
“從靶點蛋白開始，為更好生物醫藥”，ACROBiosystems百普賽斯于2021年7月特設【靶點新勢力】專欄，意在聚焦靶點新進展，解讀和分析靶向藥物開發方向。ACROBiosystems百普賽斯將持續洞察潛力靶點及新的研究進展，敬請關注。
細胞因子以自分泌和旁分泌的方式調節影響著先天和適應性免疫的無數細胞反應，且在癌癥的起始、進展和消除過程中發揮著重要作用。使用重組細胞因子治療癌癥已有很長的歷史，可以說是第一個成功的癌癥免疫療法，能夠誘導人類持久的抗腫瘤免疫：1986年，重組IFNα-2b被批準用于治療毛細胞白血病；1992年，FDA批準了大劑量IL-2治療轉移性腎細胞癌，1998年批準了轉移性黑色素瘤的適應癥。
然而，由于細胞因子的多效性、復雜的生物學特性、較差的類藥物特性和嚴重的劑量限制毒性，細胞因子作為治療手段一直受到限制。免疫檢查點抑制劑和聯合免疫療法的發展重新激發了人們對細胞因子作為治療手段的興趣，為了提高細胞因子免疫治療的安全性和有效性，如下8種改善細胞因子藥物特性的形式和工程方法正在發力。
改善細胞因子治療藥物特性的形式和工程方法
A.Fc融合：融合到IgG Fc域N端，通過增加分子大小和與FcRn的相互作用增強半衰期；
B.采用雙抗“knob-in-hole”技術：對IgG Fc域N端進行一價Fc融合，保留大多數細胞因子的單體性質，同時改善類藥物特性；
C.多種聚合物修飾方法：用非特異性或定點/特異性化學偶聯、基因融合，形成更長而無結構的多肽鏈；
D.白蛋白融合：融合到白蛋白的N端和/或C端融合，通過增加分子大小和與FcRn的相互作用來增強半衰期，并保持大多數細胞因子的單體性質；
E.免疫細胞因子：抗體和細胞因子以多種形式融合而成，控制價效和幾何形狀；
F.效力減毒的免疫細胞因子 (AcTakines) ：由突變的細胞因子組成，減少與抗原靶向臂融合的細胞因子受體的結合。促進抗原陽性或旁觀者細胞上順式或反式呈遞中的細胞因子信號傳導，而降低對抗原陰性細胞的效力；
G.條件激活方法：包括蛋白酶，pH值和配體依賴觸發器，實現腫瘤選擇性細胞因子活性；
具有共同γ鏈受體(CD132)的細胞因子家族包括IL-2、IL-7、IL-15、IL-21等，是最有希望進行癌癥免疫治療的成員，目前這些細胞因子構建的臨床研究的代表性治療方法如下圖所示，主要工程方法包括半衰期延長（白蛋白融合、Fc融合或聚乙二醇化）、腫瘤抗原靶向（IgG、ScFv或雙抗）和淋巴細胞靶向包括免疫檢查點抑制（抗PD-1 IgG融合）。
擁有共同γ鏈受體的細胞因子和治療方法
為克服內源性細胞因子固有的快速清除和暴露不良，聚焦于細胞因子向病變組織或特定細胞的傳遞，從而限制全身毒性，克服穩定性差和復雜糖基化的挑戰而提高可開發性，評估細胞因子的強大激動作用與靶向免疫檢查點療法聯合效果，半衰期延長、抗原靶向、條件激活、效力調節、局部傳遞、偏向細胞因子信號轉導、細胞因子模擬、合成生物學以及細胞因子結合到細胞治療等策略正在發揮作用。對細胞因子生物學的進一步了解和工程開發正在為細胞因子調節和藥物特性增強提供新的途徑。
ACROBiosystems百普賽斯開發了一系列包括白細胞介素(Interleukins)、生長因子(Growth Factors)、腫瘤壞死因子(TNFs)、趨化因子(Chemokines)、集落刺激因子(CSFs)、干擾素(IFNs)、補體因子等重組細胞因子及其受體蛋白產品。
★ 人源細胞（HEK293，人胚腎細胞）表達，蛋白更接近人體內的天然構象
★ 生物素標記蛋白采用Avitag?單點酶標標記技術
★ 高純度經SDS-PAGE驗證，結構的確定性及均一性經SEC-MALS驗證
★ ELISA檢測作為QC方案，嚴格質控，批間一致性高，質量有保證
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參考文獻：
Patrick G. Holder, Shion A. Lim, Christine S. Huang, Preeti Sharma, Yavuz S. Dagdas, Beyza Bulutoglu, Jonathan T. Sockolosky. Engineering interferons and interleukins for cancer immunotherapy, Advanced Drug Delivery Reviews (2022). https://doi.org/10.1016/j.addr.2022.114112.