小分子、PROTAC、ADC、抗體藥——這些藥物類型就像不同形狀的鑰匙,需要不同的鎖孔來驗證。用同一套篩選方法應對所有藥物類型,就像用錘子擰螺絲,工具本身沒問題,但用錯了地方。
愛思益普的篩選平臺設計,體現了一把鑰匙開一把鎖的定制思維。
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傳統小分子藥物的篩選邏輯最成熟:找到靶蛋白的活性口袋,測量化合物與口袋的結合力,優化選擇性。平臺提供的生化酶學檢測、放射性配體結合實驗、熒光偏振技術等,都是圍繞這一邏輯構建。800余個酶學靶點、Spectral Shift生物物理檢測、SPR動力學分析,為小分子的親和力優化提供了完整的工具箱。
PROTAC的篩選邏輯完全不同。它不需要占據活性口袋,而是需要同時結合靶蛋白和E3連接酶,形成三元復合物。愛思益普為此開發了TR-FRET三元復合物檢測、NanoBRET/NanoBiT細胞靶點結合實驗、HiBiT蛋白降解實驗等定制工具。以VAV1靶點為例,平臺通過TR-FRET信號判斷三元復合物是否成功組裝,同時用細胞水平的降解實驗監測靶蛋白的降解動力學。這種雙軌驗證策略,確保PROTAC的設計邏輯在體外得到充分驗證。
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ADC的篩選又進入另一個維度。它的核心問題不是小分子結合,而是靶抗原的表達量、內化效率和旁觀者效應。愛思益普的ADC評價平臺涵蓋流式細胞術檢測靶抗原表達、IncuCyte活細胞成像追蹤內化過程、雙載荷細胞Panel評估細胞毒性、共培養體系評估旁觀者效應。65株HER2陽性/陰性細胞系的篩選組合,以及DLD-1/Exatecan R、SKOV3/Dxd R等耐藥細胞株的建立,讓ADC的篩選從有沒有活性進化到在什么條件下活性最好。
抗體藥的篩選則更強調細胞層面的功能驗證。體外免疫學平臺提供從免疫細胞分離、激活、殺傷到免疫抑制檢測的完整鏈條,包括T細胞/NK細胞殺傷實驗、ADCC/ADCP/CDC檢測、MLR混合淋巴細胞反應等。這些實驗不是在試管里測結合力,而是在生理相關的細胞共培養模型中觀察抗體的真實功能。
不同藥物類型對篩選平臺的要求差異巨大,定制化的本質不是多做幾個實驗,而是用正確的邏輯回答正確的問題。
