對于大多數制藥公司來說,在藥物發現的早期進行測試,可以減少損耗,并有助于在藥物發現和開發的后期更好地預測不良反應。
藥理學研究在藥物非臨床研究中具有重要意義,分為主要藥效學研究(primary pharmacodynamic studies)、次要藥效學研究( secondary pharmacodynamic studies)和安全藥理學研究( safety pharmacological studies)。主要藥效學研究是指對某物質進行的與預期的治療目標相關的作用和/或作用模式的研究。次要藥效學研究則是指對某物質進行的與預期的治療目標不相關的作用和/或作用模式的研究。ICH S7A(《人用藥物安全藥理學研究指導原則》)中將安全藥理學定義為:主要是研究某物質在治療劑量以內或治療劑量以上劑量的暴露水平時,潛在的不期望出現的對生理功能的不良影響。即是觀察可能在次要藥效學研究中觀察到的與主要靶標以外的靶標的相互作用(即脫靶效應)。
在動物模型或臨床研究中,脫靶效應往往會導致ADR。其結果通??勺鳛樵u價某物質進入臨床試驗(包括首次用于人體研究)的基本風險/效益比以及某些不良反應的可監測性和嚴重性的重要指標之一。脫靶效應可能會導致不良反應或藥物研發中斷,而體外藥理學安全性分析可以檢測藥物不良反應、預測藥物潛在風險和評估藥物安全范圍。因此,在藥物發現過程的早期,對候選藥物的藥理學特征進行表征和鑒定,有助于降低A ADR的發病率。
Src家族激酶(SFK)是一個非受體蛋白酪氨酸激酶家族。Lck是Src家族中的成員,Lck激酶同Src家族其他成員一樣包含一個N端膜定位結構域、一個獨有結構域、一個SH3結構域、一個SH2結構域、一個酪氨酸激酶結構域和一個C端負調控結構域。Lck激酶最常在T淋巴細胞中表達,與T細胞共受體CD4和CD8的細胞質尾部相關聯。據報道,Src家族激酶活性在多種人類癌癥中均有升高,包括乳腺癌和結腸癌。這種增加的Src活性已被證明在人類癌癥的發展中發揮重要作用。Src通過多種信號通路發揮作用,lck作為Src家族激酶成員,在多種信號通路中也發揮著重要作用。研究發現,Lck是一個高度同源Src家族激酶,脫靶抑制其它Src家族成員有可能導致多種細胞功能的抑制,包括細胞生長、分化與存活。因而,選擇LCK作為安全性評價靶點,在新藥研發中可以有效避免脫靶效應。
愛思益普根據AstraZeneca,GlaxoSmithKline,Novartis和Pfizer共同建議的檢測脫靶效應的44個早期藥物安全性靶點,另外增加了46個與中樞神經系統、心血管系統、代謝、免疫等與不良反應相關的重要靶點,建立了包括GPCR、離子通道、酶、單胺轉運體與核受體在內的44與90個靶點的安全性評價篩選模型。SafetyOne44選擇了被確定為臨床ADRs的靶點和途徑,符合早期危害識別、脫靶相關風險的評估和緩解,從而確保安全。SafetyMax90為臨床前候選化合物(PCC)優化提供數據,識別脫靶效應,有利于篩選藥物,對候選藥物ADRs進行評估與改進,以最少或沒有脫靶活性的化合物進入研發階段,減少研發延誤,減少使用的動物模型,降低成本。
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