同樣的運動干預，為何有些人能借此顯著改善血糖調控能力與胰島素敏感性（即運動響應者），而另一部分人卻收效甚微（被稱為運動無響應者）？這一顯著的個體應答差異，使得運動在糖尿病預防中的干預效果難以穩定復刻，極大制約了其作為普適性防治策略的推廣與應用。目前已有研究證實，運動因子（exerkines）與腸道菌群是調控運動代謝應答的兩大核心關鍵因素，但二者如何協同或互作，進而精準影響運動改善糖代謝與胰島素敏感性的具體效果，其內在分子機制與調控通路仍未被系統闡明。
2025年11月，香港大學研究團隊在Cell Metabolism上在線發表了題為“Gut microbiome-adipose crosstalk modulates soluble IL-6 receptor influencing exercise responsiveness in glycemic control and insulin sensitivity”的相關研究，通過代謝組學、宏基因組學等技術，結合臨床發現+動物模型驗證，闡述了sIL-6R(Soluble Interleukin 6 Receptor)是區分運動應答者與非應答者的關鍵因子，其水平變化與代謝改善直接相關，而腸道菌群-亮氨酸- mTOR/HIF1α/ADAM17-sIL-6R-脂肪炎癥構成的腸道-脂肪串擾軸，是運動應答的核心調控機制。（麥特繪譜提供非靶代謝組學技術檢測服務）
研究思路
圖1. 技術思路
研究結果
1. sIL-6R是運動響應性的關鍵因子
在12周高強度訓練（HIT）干預后，運動應答者（Rs）與非應答者（NRs）的血清sIL-6R水平呈現顯著反向變化。其中，Rs的血清sIL-6R水平從基線的42.98±13.70ng/mL顯著降至37.68±13.31ng/mL；而NRs的血清sIL-6R水平則從41.11±8.86ng/mL顯著升高至49.74±8.87ng/mL。
在整合發現隊列與驗證隊列的50例樣本中（Rs 36例、NRs 14例），上述差異趨勢持續存在，且NRs的sIL-6R相對變化量較Rs高出30%。相關性分析顯示，血清sIL-6R的相對變化量與空腹胰島素水平及胰島素抵抗指數的相對變化量均呈顯著正相關。經基線體重指數（BMI）校正后，兩組間sIL-6R水平的差異仍具有統計學意義，證實sIL-6R的變化獨立于基線BMI，是反映運動代謝應答的特異性標志物。
圖2. 運動響應者和非響應者的sIL-6R水平差異
2. 脂肪組織是sIL-6R的主要來源
sIL-6R是由錨定在細胞膜上的IL-6Rα通過ADAM17水解產生的一種蛋白水解物。通過人類基因型組織表達（GTEx）數據庫分析及小鼠多組織驗證，發現ADAM17與IL-6Rα在WAT（白色脂肪組織）中呈高豐度共表達，其表達水平顯著高于肝臟、骨骼肌、棕色脂肪組織（BAT）等其他代謝器官。進一步研究顯示，高脂飲食（HFD）誘導的肥胖小鼠，其附睪白色脂肪組織（eWAT）和皮下白色脂肪組織（sWAT）中ADAM17與IL-6Rα的mRNA及蛋白表達水平均顯著高于正常飲食（STC）喂養的瘦鼠。
體外組織培養實驗證實，eWAT與sWAT分泌的sIL-6R水平顯著高于BAT、肝臟及骨骼肌，且肥胖小鼠WAT的sIL-6R分泌量顯著高于瘦鼠。細胞分群分析顯示，WAT中成熟脂肪細胞的sIL-6R分泌量是基質血管組分（SVF）的2倍以上，且成熟脂肪細胞中ADAM17表達水平顯著高于SVF，提示成熟脂肪細胞是WAT分泌sIL-6R的核心細胞群。盡管肺部也高表達ADAM17與IL-6Rα，但肥胖與瘦鼠間其表達水平無顯著差異，且肺部sIL-6R分泌量在兩組間無統計學差異，證實WAT而非肺部是肥胖狀態下sIL-6R 升高的主要來源。
圖3. 脂肪組織是肥胖患者sIL-6R升高的主要來源
3. 亮氨酸通過mTOR-HIF1α-ADAM17通路促進sIL-6R分泌
進一步探究運動干預后Rs組與NRs中sIL-6R差異變化的分子機制，代謝組學檢測（麥特繪譜提供）結合關聯分析顯示，血清亮氨酸水平與sIL-6R水平呈顯著正相關，且運動干預后Rs的血清亮氨酸水平顯著降低，而NRs顯著升高，提示亮氨酸可能參與sIL-6R的調控。體外細胞實驗證實，亮氨酸以劑量依賴的方式促進小鼠原代脂肪細胞分泌sIL-6R，同時顯著上調ADAM17的mRNA及蛋白表達，但對IL-6Rα表達無明顯影響。
亮氨酸是眾所周知的mTOR-p70S6激酶1(S6K1)的激活劑，通過調節HIF1α等多種轉錄因子來觸發其下游的信號級聯反應。使用mTOR抑制劑雷帕霉素預處理脂肪細胞，可完全阻斷亮氨酸誘導的HIF1α、ADAM17表達及sIL-6R分泌；通過HIF1α特異性抑制劑或siRNA沉默HIF1α，同樣可逆轉亮氨酸的上述效應，表明mTOR-HIF1α-ADAM17通路是亮氨酸調控sIL-6R生成的核心機制。
圖4. 亮氨酸通過mTOR-HIF1α信號軸誘導脂肪細胞ADAM17表達和sIL-6R分泌
4. 腸道菌群調控亮氨酸水平，影響sIL-6R分泌
進一步探究Rs和NRs中sIL-6R的差異是否歸因于腸道菌群依賴的亮氨酸，將Rs或NRs的糞便移植給抗生素預處理的肥胖小鼠（R-FMT組或NR-FMT組），結果顯示NR-FMT組小鼠的血清亮氨酸及sIL-6R水平均顯著高于R-FMT組及PBS對照組，且eWAT與sWAT中mTOR-HIF1α-ADAM17通路顯著激活。抗生素處理可顯著阻斷NR-FMT誘導的亮氨酸及sIL-6R升高，證實腸道菌群是調控亮氨酸生成的關鍵因素。對R-FMT組小鼠進行4周亮氨酸補充，可顯著升高其血清sIL-6R水平，同時激活WAT中的mTOR-HIF1α-ADAM17通路，逆轉R-FMT帶來的代謝益處，進一步證實腸道菌群介導的亮氨酸是調控sIL-6R及運動應答的關鍵上游分子。
圖5. 腸道菌群調控亮氨酸水平，影響sIL-6R分泌
5. 阻斷sIL-6R可恢復運動無響應者的代謝改善
脂肪細胞特異性ADAM17敲除（ADAM17 AKO）小鼠實驗顯示，與野生型（WT）小鼠相比，ADAM17 AKO小鼠接受NR-FMT后，血清sIL-6R水平顯著降低，同時空腹血糖、胰島素水平顯著改善，葡萄糖耐量及胰島素敏感性明顯提升。使用sIL-6R特異性阻斷劑sgp130Fc干預NR-FMT小鼠，可顯著降低其空腹及進食狀態下的血糖、胰島素水平，改善葡萄糖耐量及胰島素敏感性，但對PBS對照組小鼠無明顯影響。上述結果證實，靶向阻斷sIL-6R介導的IL-6轉信號通路，可有效逆轉非應答者相關的代謝紊亂，恢復運動的代謝保護作用。
圖6. 靶向脂肪細胞ADAM17或sIL-6R可恢復非應答者的運動代謝益處
研究結論
本研究發現sIL-6R是區分運動應答者與非應答者的關鍵生物標志物，其水平變化與代謝改善直接相關。腸道菌群-亮氨酸-mTOR/HIF1α/ADAM17-sIL-6R -脂肪炎癥構成的腸道-脂肪串擾軸，是運動應答的核心調控機制。靶向脂肪細胞ADAM17或sIL-6R的干預策略，可優化個性化運動方案，提升糖尿病預防效果。
參考文獻
Gut microbiome-adipose crosstalk modulates soluble IL-6 receptor influencing exercise responsiveness in glycemic control and insulin sensitivity. Cell Metabolism. 2025
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本研究通過麥特繪譜提供的非靶向代謝組學技術發現亮氨酸是影響sIL-6R的關鍵代謝物，為后續闡明腸道菌群-亮氨酸-sIL-6R介導的腸道-脂肪串擾軸在運動應答中的調控作用提供了關鍵切入點。麥特繪譜開創性地搭建了醫學領域高端代謝組學技術平臺，覆蓋了非靶向-全定量-代謝流等全方位的高端醫學代謝組解決方案，同時全面布局微生物組學、轉錄組學和蛋白質組學等多組學技術服務，已成為全球多組學研究者的優選合作伙伴。麥特繪譜已為數百家三甲醫院、科研院所和企業提供多組學一站式整體解決方案，協助客戶與合作伙伴發表SCI文章600+篇，累計影響因子6000+，平均IF＞10，涵蓋Cell, Science, Nature, Cancer Cell, Signal Trans-duction and Targeted Therapy, Nature Biotechnology, Cell Metabolism等期刊。