非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）是一種全球流行的慢性肝病，其特征是肝細胞內脂質積累超過5%，疾病譜涵蓋從單純性脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝纖維化等多個階段。NAFLD的發病機制復雜，涉及脂質代謝紊亂、炎癥反應和腸道菌群失調等多重因素。目前，僅有一種藥物獲FDA批準用于治療NAFLD，因此迫切需要開發多靶點治療藥物。金絲桃苷（Hyperoside）是一種天然黃酮苷，已被證實具有抗炎、抗氧化和肝保護作用，但其改善NAFLD的具體作用和機制尚不明確。
2025年5月，山東第一醫科大學研究團隊在Journal of Advanced Research上在線發表了題為“Hyperoside modulates bile acid and fatty acid metabolism, presenting a potentially promising treatment for non-alcoholic fatty liver disease”的研究文章，該研究通過高脂飲食（HFD）誘導大鼠NAFLD模型，采用多組學技術（膽汁酸靶向代謝組學、脂質組學、蛋白質組學、16S），揭示了金絲桃苷通過“FXR-ACLY-腸道菌群”網絡協同調節膽汁酸和脂肪酸代謝，為NAFLD治療提供了新的策略。（麥特繪譜提供膽汁酸譜定量＋16S檢測服務）
研究設計
動物模型：高脂飲食（HFD）誘導的NAFLD大鼠模型
多組學分析：蛋白質組學、代謝組學、16S、分子對接等
研究思路
圖1. 研究思路圖
研究結果
1.金絲桃苷改善NAFLD大鼠的脂質代謝
H&E染色和油紅O染色結果顯示，金絲桃苷處理顯著改善了高脂飲食誘導的肝臟脂肪變性和細胞腫脹，減少了肝臟脂滴數量，減少肝臟TG、總膽固醇（TC）和極低密度脂蛋白（VLDL）沉積，恢復載脂蛋白A（Apo A）水平。血清的脂質譜分析表明，金絲桃苷顯著降低43種脂質，上調11種脂質。
圖2. 金絲桃苷的降脂作用
2. 金絲桃苷激活FXR，促進BA從肝臟分泌到腸道
與高脂飲食（HFD）組相比，金絲桃苷處理組表現出顯著的蛋白質表達變化，其中18種蛋白上調，54種蛋白下調。KEGG分析顯示，上調蛋白主要富集于初級膽汁酸生物合成、牛磺酸代謝及PPAR信號通路，而下調蛋白則與mTOR信號通路、脂肪酸代謝和不飽和脂肪酸合成等途徑相關。金絲桃苷顯著提高了甾醇12α-羥化酶（CYP8B1，膽汁酸合成途徑中的關鍵酶）的表達，同時降低了ATP檸檬酸裂解酶（ACLY）的水平。由于CYP8B1受法尼醇X受體（FXR）調控，進一步研究發現金絲桃苷能夠直接結合并激活FXR，分子對接顯示金絲桃苷與FXR的特定氨基酸殘基形成穩定氫鍵。FXR的激活能抑制CYP7A1減少膽汁酸合成，同時上調膽汁酸分泌泵（BSEP）和多藥耐藥相關蛋白（如MRP4、MDR3）促進膽汁酸從肝臟排出。
代謝組學（膽汁酸譜定量檢測）分析表明，金絲桃苷顯著降低了血清中總膽汁酸及未結合膽汁酸的水平，同時糞便檢測顯示腸道內結合型膽汁酸（如TCA、GCA、GCDCA等）含量顯著增加。Western blot進一步驗證了BSEP蛋白表達的提升。這些結果共同表明，金絲桃苷通過激活FXR通路，協同調控膽汁酸代謝和轉運，促進膽汁酸從肝臟分泌到腸道。
圖3. 金絲桃苷激活FXR調節BAs代謝
3.金絲桃苷逆轉腸道菌群紊亂
通過16S rRNA測序分析顯示金絲桃苷干預顯著改變了腸道菌群結構，其中，金絲桃苷顯著減少了產膽汁鹽水解酶（BSH）的菌屬（腸球菌屬、擬桿菌屬、芽孢桿菌屬、乳桿菌屬、乳球菌屬、鏈球菌屬、雙歧桿菌屬和梭菌屬等）。血清BSH活性檢測進一步證實，金絲桃苷降低了NAFLD模型大鼠腸道菌的BSH活性。這些結果表明，金絲桃苷通過抑制BSH陽性菌的生長及其酶活性，減少結合型BAs的解離，從而增加其在體內的水平。
圖4. 金絲桃苷重塑NAFLD大鼠的腸道微生物群
4.金絲桃苷激活FXR促進脂肪酸氧化
通過蛋白質組學分析了金絲桃苷對脂質代謝關鍵蛋白的影響，發現金絲桃苷在激活FXR后，顯著抑制了脂肪酸合成相關蛋白（包括SREBP1通路蛋白）和AMPK靶蛋白的表達，同時促進了脂肪酸分解和氧化相關蛋白的表達。Western blot驗證發現，金絲桃苷顯著下調了硬脂酰輔酶A去飽和酶1（SCD1）和脂素1（LIPIN1）的表達，同時上調了肉堿棕櫚酰轉移酶1/2（CPT1/2）的水平，表明其通過FXR激活抑制脂肪生成并促進脂肪酸β-氧化。
脂質組學分析表明，金絲桃苷處理顯著降低了NAFLD大鼠血清中18種甘油三酯（TG）的水平，與LIPIN1表達抑制導致的TG合成減少一致。上述結果表明金絲桃苷通過FXR依賴的機制協同抑制SCD1和LIPIN1，減少肝臟脂肪生成，同時通過上調CPT1/2增強脂肪酸氧化。
圖5. 金絲桃苷激活FXR，抑制脂肪酸和甘油三酯的合成，促進脂肪酸氧化
5.金絲桃苷抑制ACLY獨立FXR，從而抑制脂肪酸合成
蛋白質組學結果中顯示金絲桃苷顯著下調ACLY（連接糖代謝與脂質代謝的關鍵分子，負責將檸檬酸轉化為乙酰輔酶A以促進脂肪酸和膽固醇合成）表達。通過分子對接證實金絲桃苷可以直接結合ACLY，降低其酶活性，減少乙酰輔酶A生成，從而抑制脂肪酸和膽固醇合成。Western blot驗證金絲桃苷可逆轉棕櫚酸誘導的AML12細胞ACLY表達升高，且該作用不依賴FXR通路（FXR激動劑GW4064不影響ACLY表達）。上述結果表明ACLY可以協同FXR雙途徑阻斷脂肪酸合成，減輕肝臟脂質蓄積。
圖6. 金絲桃苷通過抑制ACLY抑制脂肪酸合成
研究結論
金絲桃苷通過激活FXR、抑制ACLY和調節腸道菌群，多維度改善NAFLD的脂質代謝和膽汁酸毒性，展現出作為新型多靶點治療藥物的潛力。未來研究可聚焦其在人類中的代謝機制、長期療效及與其他藥物的聯合應用，推動臨床轉化。
參考文獻
Hyperoside modulates bile acid and fatty acid metabolism, presenting a potentially promising treatment for non-alcoholic fatty liver disease. Journal of Advanced Research. 2025
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該研究通過麥特繪譜提供的整合膽汁酸定量檢測和腸道菌群16S分析，發現金絲桃苷能顯著改變腸道菌群結構，特異性降低產膽汁鹽水解酶的菌群豐度，減少結合型膽汁酸的解離，且干預后的腸道中結合型膽汁酸水平升高，與激活FXR促進膽汁酸分泌、抑制膽汁酸合成的效應協同作用，共同減輕了膽汁酸蓄積引發的肝毒性。
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