2026年4月30日，德國雷根斯堡大學(xué) Luca Gattinoni 團(tuán)隊在Cell 雜志在線發(fā)表題為 “Distinct in vivo dynamics of donor-derived stem cell memory CAR T cells post-allogeneic HSCT relapse ”[1]的研究論文，報道了一項I期臨床試驗結(jié)果。該研究系統(tǒng)對比了標(biāo)準(zhǔn)CAR-T細(xì)胞與Tscm CAR-T細(xì)胞在患者體內(nèi)的維持機(jī)制及動態(tài)行為。結(jié)果顯示，相較于傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞，CAR修飾的干細(xì)胞記憶T細(xì)胞（CAR-Tscm）表現(xiàn)出更強(qiáng)的體內(nèi)擴(kuò)增能力與長期持久性[2]。即便在低劑量輸注、無需淋巴細(xì)胞清除預(yù)處理的條件下，CAR-Tscm仍可誘導(dǎo)患者達(dá)到完全緩解，與常規(guī)CAR-T “高劑量療效有限” 的臨床特征形成鮮明對比。安全性方面，CAR-Tscm僅引發(fā)輕度細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），且以干擾素-γ（IFN-γ）為主，安全性明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)CAR-T細(xì)胞。
上述研究為異基因造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)的B細(xì)胞惡性腫瘤患者提供了全新且有效的治療策略，同時證實了CAR-Tscm細(xì)胞作為下一代CAR-T療法的核心潛力平臺的可行性，為后續(xù)細(xì)胞治療技術(shù)的優(yōu)化迭代與臨床轉(zhuǎn)化奠定了關(guān)鍵理論與實踐基礎(chǔ)。
Tscm身份解密
Tscm（Stem Cell Memory T cells，干細(xì)胞記憶T細(xì)胞）是較原始、干性較強(qiáng)、壽命較長、兼具記憶和自我更新能力的CD8?記憶T細(xì)胞亞群，由Luca Gattinoni[3]團(tuán)隊2011年正式命名，是分化層級高、干性強(qiáng)的記憶T細(xì)胞亞群，具有獨(dú)特的生物學(xué)與功能特性。其經(jīng)典表型為CD8?CD45RA?CCR7?CD27? CD28?CD95?，兼具初始T細(xì)胞的歸巢能力與記憶細(xì)胞的干性特征，具備強(qiáng)大的自我更新能力與多向分化潛能，可長期存活并持續(xù)分化為中央記憶、效應(yīng)記憶及終末效應(yīng)T細(xì)胞，因而成為CAR?T細(xì)胞療法頗具潛力的重要發(fā)展方向之一。
那么Tscm與傳統(tǒng)T細(xì)胞有何差異呢？為便于讀者快速了解Tscm的特征及厘清兩者的核心差異，小編梳理了兩類細(xì)胞的關(guān)鍵生物學(xué)特性與功能區(qū)別，整理如下表以供速覽。
Tscm在CAR-T細(xì)胞療法中的核心優(yōu)勢
CAR-T細(xì)胞治療作為腫瘤免疫的里程碑技術(shù)，為無數(shù)復(fù)發(fā)難治血液腫瘤患者帶來治愈希望。但傳統(tǒng)CAR-T仍面臨毒性高、持久性差、依賴清淋、復(fù)發(fā)率高四大瓶頸。如今，Tscm細(xì)胞憑借其干性特征在CAR-T細(xì)胞療法中展現(xiàn)出多重價值，正彌補(bǔ)現(xiàn)有短板，并逐步展現(xiàn)出以下潛在優(yōu)勢：
細(xì)胞毒性更低，可有效規(guī)避重度CRS
該細(xì)胞制品不含CD4?細(xì)胞，主要分泌IFN-γ，炎癥反應(yīng)平緩，對老年及體能衰弱患者兼容性良好。
藥效持久，腫瘤控制周期長
相較于傳統(tǒng)CAR-T，Tscm CAR-T擴(kuò)增峰值更高、作用時程更長，可重建體內(nèi)Tscm記憶細(xì)胞庫，通過克隆持續(xù)活化降低腫瘤復(fù)發(fā)率。
具備低劑量高活性特征
相較于傳統(tǒng)CAR-T，Tscm CAR-T給藥細(xì)胞數(shù)大幅減少，有效緩解率明顯增加，腫瘤殺傷效果更強(qiáng)。
無需淋巴細(xì)胞清除預(yù)處理，有效降低治療風(fēng)險、放寬準(zhǔn)入條件
憑借其自身生物學(xué)優(yōu)勢穩(wěn)定發(fā)揮作用，規(guī)避化療不良反應(yīng)，改善療法可及性。可覆蓋老年、體弱及多次復(fù)發(fā)患者，有效拓寬適用人群范圍。
干性優(yōu)，抗細(xì)胞耗竭特性表現(xiàn)良好
能夠克服實體瘤免疫抑制微環(huán)境與T細(xì)胞生存期短的痛點(diǎn)，為實體瘤CAR-T治療提供新路徑。
Tscm細(xì)胞制備環(huán)節(jié)常見痛點(diǎn)問題
在Tscm相關(guān)研究中，難點(diǎn)主要集中于細(xì)胞制備、體內(nèi)功能發(fā)揮、腫瘤與宿主微環(huán)境適配及臨床轉(zhuǎn)化等多個方面。本文中將重點(diǎn)圍繞細(xì)胞制備環(huán)節(jié)存在的技術(shù)挑戰(zhàn)（包括但不限于）進(jìn)行闡述。
細(xì)胞分選富集困難
外周血天然Tscm占比約為1%~3%，細(xì)胞收率低；其表面標(biāo)志物與初始T細(xì)胞高度相近，需多參數(shù)流式分選，易混入雜細(xì)胞、純度難保障。
體外干性難以維持
Tscm對培養(yǎng)環(huán)境高度敏感，常規(guī)擴(kuò)增條件、過高細(xì)胞密度、代謝廢物堆積及過度激活，均會誘導(dǎo)細(xì)胞向效應(yīng)T細(xì)胞分化、丟失干性。主要細(xì)胞因子（如IL-7、IL-15、IL-21[4]、Wnt3[5]等）配比、補(bǔ)加時機(jī)與激活強(qiáng)度難以標(biāo)準(zhǔn)化，全程表型漂移風(fēng)險較高。
基因修飾配套難點(diǎn)
CAR病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)需細(xì)胞適度活化，但活化程度與Tscm干性之間相互制約：活化不足則轉(zhuǎn)導(dǎo)效率偏低，活化過度則加速細(xì)胞分化耗竭。同時轉(zhuǎn)導(dǎo)操作易損傷細(xì)胞，且適宜轉(zhuǎn)導(dǎo)的窗口期較短，時序管控嚴(yán)苛。
規(guī)模化放大生產(chǎn)難點(diǎn)
實驗室小試工藝無法直接線性放大，生物反應(yīng)器內(nèi)流體、溶氧、營養(yǎng)分布不均，易破壞細(xì)胞特性。且Tscm體外擴(kuò)增倍數(shù)有限，難以兼顧量產(chǎn)規(guī)模與細(xì)胞質(zhì)量。
臨床價值
低劑量高效率，顯著提升治療性價比與可及性
約0.5~1億Tscm細(xì)胞即可實現(xiàn)高完全緩解率，遠(yuǎn)低于傳統(tǒng)CAR?T的2~3億，明顯增強(qiáng)療效并降低成本。
無需淋巴細(xì)胞清除，擴(kuò)大適用人群、降低治療風(fēng)險
Tscm可在未清淋體系中穩(wěn)定擴(kuò)增起效，避免傳統(tǒng)方案化療毒副作用，可有效擴(kuò)大適用人群。
安全性增強(qiáng)，降低重度毒性風(fēng)險
Tscm以IFN?γ為主、IL?6水平低，幾乎無重度CRS，在安全性方面優(yōu)于傳統(tǒng)CAR?T。
持久抗腫瘤活性，有效降低復(fù)發(fā)率
傳統(tǒng)CAR-T為短期效應(yīng)細(xì)胞，易耗竭、復(fù)發(fā)率高；Tscm具備自我更新與分化潛能，體內(nèi)長效存續(xù)、重建記憶池，有效降低復(fù)發(fā)、延長緩解。
適配Tscm制備的GMP原料
Tscm細(xì)胞憑借低劑量高效率、無需清淋、低風(fēng)險、長續(xù)航、實體瘤潛力等多重優(yōu)勢，成為下一代CAR?T的主要研究方向之一。而穩(wěn)定可靠的細(xì)胞因子/補(bǔ)充劑，是Tscm干性維持、穩(wěn)定擴(kuò)增的關(guān)鍵。近岸蛋白深耕細(xì)胞治療上游原料，提供適配Tscm培養(yǎng)的高活性、高純度細(xì)胞因子，為前沿細(xì)胞治療技術(shù)落地提供可靠支撐。
近岸蛋白提供/推薦誘導(dǎo)分化Tscm的系列產(chǎn)品清單如下：
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參考文獻(xiàn)
[1] Gattinoni et al., Distinct in vivo dynamics of donor-derived stem cell memory CAR T cells post-allogeneic HSCT relapse, Cell (2026),
[2] Biasco L, et al. Clonal expansion of T memory stem cells determines early anti-leukemic responses and long-term CAR T cell persistence in patients[J]. Nature cancer, 2021, 2(6): 629-642.
[3] GATTINONI L, LUGLI E, JI Y, et al. A human memory T cell subset with stem cell-like properties[J]. Nature Medicine, 2011, 17(10): 1290-1297. DOI:10.1038/nm.2446.
[4] Yongqing Li, Marie Bleakley, Cassian Yee, IL-21 Influences the Frequency, Phenotype, and Affinity of the Antigen-Specific CD8 T Cell Response, The Journal of Immunology, Volume 175, Issue 4, August 2005, Pages 2261–2269,
[5] Gattinoni, L et al. Wnt signaling arrests effector T cell differentiation and generates CD8+ memory stem cells. Nat Med 15, 808–813 (2009).