炎癥反應(yīng)是機(jī)體常見的生理、病理活動(dòng)。其中，炎癥小體在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要調(diào)控作用。已發(fā)現(xiàn)的炎性小體主要有5種，即NLRP1炎癥小體、NLRP3炎癥小體、NLRC4炎癥小體、IPAF炎癥小體和AIM2炎癥小體。其中，NLRP3炎癥小體由NOD樣受體(NOD-like receptors, NLRs)、凋亡相關(guān)的斑點(diǎn)樣蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD, ASC)和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1 (Caspase-1)組成。
目前已經(jīng)明確NLRP3炎癥小體的激活由兩個(gè)關(guān)鍵步驟介導(dǎo)：初始化（Priming, 信號1）和激活組裝（Activation, 信號2）。初始化（信號1）通過激活NF-κB通路，從而上調(diào)與炎癥小體相關(guān)的蛋白（包括炎癥小體傳感器蛋白，IL-1β和IL-18）的表達(dá)。激活組裝（信號2）過程則是觸發(fā)炎癥小體傳感蛋白與炎癥小體接頭蛋白的聚集，并招募Caspase-1（圖1）[1]。
研究發(fā)現(xiàn)，NLRP3的激活及其相關(guān)分子調(diào)控信號通路與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，受到廣泛關(guān)注，也是臨床藥物研究開發(fā)的前沿?zé)狳c(diǎn)方向[2]。NLRP3炎癥小體的過度活化與多種人類重大疾病的發(fā)生密切相關(guān)，如Cryopyrin蛋白相關(guān)周期綜合征、炎癥性腸炎、痛風(fēng)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈粥樣硬化、非酒精性脂肪肝病、糖尿病、阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化癥及惡性腫瘤等。
MCC950是一種有效的NLRP3的小分子抑制劑，擁有NLRP3抑制劑的共同結(jié)構(gòu)域（圖2），它可以阻斷經(jīng)典和非經(jīng)典NLRP3激活途徑[3]。MCC950特異性抑制NLRP3，但不抑制AIM2、NLRC4或NLRP1的激活。
愛思益普團(tuán)隊(duì)已構(gòu)建了NLRP3炎癥小體的研究平臺，完成了該炎癥小體藥物體外篩選模型，致力于新藥的研發(fā)。
