發表期刊：Frontiers in Immunology，IF=8.786

發表時間：2022.04

合作單位：上海交通大學附屬瑞金醫院

樣本類型：臨床樣本，人血清、肝組織、糞便

技術方法：靶向代謝組學，轉錄組學，16S rRNA等

研究思路：

1）納入90名DILI患者和70名健康志愿者；DILI患者按照兩種方式分別分組，DILI恢復組（DILI.rec）和DILI慢性組（DILI.chr）；輕度（Grade 1）、中度（Grade 2）、重度（Grade 3）和肝衰竭（Grade 4）

2）血清靶向代謝組學分析，膽汁酸（BAs）和多不飽和脂肪酸（PUFAs）

3）基于差異代謝物構建DILI嚴重程度的預測模型

4）對4名DILI患者和3名健康志愿者的肝臟樣本進行轉錄組學分析

5）對30名DILI患者和30名健康志愿者的糞便樣本進行16S分析

主要結果： BAs和PUFAs分別與DILI的嚴重程度和慢性密切相關，DILI患者血清初級/次級BAs比值和n-6/n-3PUFAs比值升高。腎上腺酸(AdA)和天冬氨酸(Asp)建立的模型對預測DLIL.chr有較好的效果，AUC達到0.850。肝臟轉錄組學顯示DILI患者中PUFA過氧化表達增強，BA合成相關基因表達被抑制；16S分析顯示DILI患者腸道中乳酸菌和BA轉化細菌增多。此外，DILI患者血清丙二醛(MDA)和成纖維細胞生長因子19 (FGF19)升高。因此，腸道菌群可能作為負反饋機制，分別通過FGF19信號和PUFA的飽和來維持BAs和PUFAs的穩態。

11. 血清?；悄懰崴脚c藥物性肝損傷嚴重程度的相關性研究

文獻名稱：A High Serum Level of Taurocholic Acid Is Correlated With

the Severity and Resolution of Drug-induced Liver Injury

發表期刊：Clinical Gastroenterology and Hepatology，IF=8.549

發表時間：2020.07

合作單位：首都醫科大學附屬北京友誼醫院

樣本類型：臨床樣本 人血清、肝活檢樣本

技術方法：靶向代謝組學，外顯子測序，免疫組化等

研究思路：

1）納入95名藥物性肝損傷（DILI）患者、100名健康受試者和105名慢性乙肝患者（CHB）

2）收集臨床數據，檢測分析生化指標

3）血清膽汁酸靶向定量分析，分析血清膽汁酸水平與DILI程度和預后的關系

4）ABCB11外顯子測序與肝活檢樣本免疫組化，分析BA變化與ABCB11基因及其產物（BSEP）表達的關系

主要結果：包括?；悄懰?TCA)在內的四種膽汁酸水平的變化與膽紅素水平的升高和DILI嚴重程度相關，也與CHB有關。其中只有TCA與DILI的臨床恢復相關，而肝活檢膽小管中較低水平的BSEP與血清膽汁酸水平改變有關。

12. 抑制VDAC1低聚反應保護線粒體，減輕藥物誘導的急性肝損傷中鐵死亡

文獻名稱：Protecting mitochondria via inhibiting VDAC1 oligomerization alleviates ferroptosis in acetaminophen-induced acute liver injury

發表期刊：Cell Biology and Toxicology，IF=6.691

發表時間：2021.08

合作單位：復旦大學，上海交通大學

樣本類型：小鼠血清和肝臟，細胞

技術方法：靶向代謝組學，脂質組學，RT-qPCR，Western blot等

研究思路：

1）體內/體外實驗探究鐵死亡在對乙酰氨基酚誘導的肝損傷（AILI）中的作用

2）Hepa1-6細胞靶向代謝組學分析APAP誘導鐵死亡的潛在機制，聚焦TCA循環代謝物

3）研究線粒體功能障礙在 APAP 誘導的鐵死亡中的可能作用，VDAC1 寡聚化抑制劑 VBIT-12或鐵死亡抑制劑Fer-1處理小鼠原代肝細胞（PMH）

4）小鼠肝臟非靶向脂質組學分析鐵死亡抑制劑和VBIT-12對AILI的影響，心磷脂（CL）和神經酰胺（CER）

5）驗證CL合成酶TAZ和CER合成酶SMPD1是否會影響AILI，敲低或過表達Smpd1 和 Taz

6）臨床驗證，對DILI患者和其他肝病患者的穿刺肝臟組織進行免疫組化分析，檢測4-羥基壬烯醛 (4-HNE)蛋白的加合物水平

主要結果：鐵死亡是 APAP 誘導的體內和體外肝細胞死亡的原因。TCA 循環和脂肪酸β-氧化抑制相關的線粒體功能障礙引起能量生成受損，可能會導致 APAP誘導的鐵死亡。通過電壓依賴性陰離子通道1（VDAC1）抑制劑 VBIT-12 保護線粒體在體內和體外減輕了APAP 誘導的鐵死亡。在APAP 誘導的肝細胞鐵死亡中，Fer-1和 VBIT-12 增強了CER 和 CL。敲低負責 CER 和 CL 合成的 Smpd1 和 Taz或過表達Taz，結果表明抑制 VDAC1寡聚化可保護線粒體并通過增加 AILI 中的 CER 和 CL 水平來減輕隨后的鐵死亡。與其他肝病患者相比，DILI 患者肝臟樣本中脂質過氧化指示劑 4-HNE 蛋白的加合物水平升高。

五、新生兒膽道閉鎖

13. 膽道閉鎖患兒的腸道菌群與膽汁酸譜分析

文獻名稱：Comprehensive Analysis of Gut Microbiota and Fecal Bile Acid Profiles in Children With Biliary Atresia

發表期刊：Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, IF=6.074

發表時間：2022.06

合作單位：首都醫科大學附屬北京兒童醫院

樣本類型：臨床樣本，人的糞便

技術方法：靶向代謝組學，16S rRNA等

研究思路：

1）納入46名膽道閉鎖患兒和38名健康對照，收集糞便樣本

2）糞便16S rRNA分析腸道菌群變化

3）糞便膽汁酸定量分析膽汁酸譜變化

4）關聯分析

主要結果：膽道閉鎖患者的腸道菌群整體結構與對照組有顯著差異，并伴隨著膽汁酸（BAs）譜的改變。無膽管炎患者的Actinobacillus、Monoglobus和Agathobacter富集，Selenomonadaceae 和Megamonas在非復發性膽管炎患者中更豐富，而Lachnospiraceae 和Ruminococcaceae在復發性膽管炎患者中富集；膽道閉鎖組初級BAs水平下調，而膽固醇代謝中間產物C4上調。關聯分析顯示術后黃疸清除與Campylobacter和Rikenellaceae顯著相關(p < 0.05)，牛磺熊去氧膽酸與黃疸清除顯著相關(p < 0.001)。因此，腸道菌群與BAs的相互相互作用參與了膽道閉鎖的肝損傷過程，這可能與術后膽管炎和黃疸清除密切相關。

更多肝病相關領域成果：

1. Liver cancer heterogeneity modeled by in situ genome editing of hepatocytes.Science Advances. 2022.
2. The effect of biliary obstruction, biliary drainage and bile reinfusion on bile acid metabolism and gut microbiota in mice.Liver International. 2021.
3. Soyasaponin A2 Alleviates Steatohepatitis Possibly through Regulating Bile Acids and Gut Microbiota in the Methionine and Choline-Deficient (MCD) Diet-induced Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH) Mice.Molecular Nutrition & Food Research. 2021.
4. The Bio-Persistence of Reversible Inflammatory, Histological Changes and Metabolic Profile Alterations in Rat Livers after Silver/Gold Nanorod Administration.Nanomaterials. 2021.
5. Targeted Metabolomics Analysis of Bile Acids in Patients with Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury.Metabolites. 2021.
6. The methyltransferase METTL3-mediated fatty acid metabolism revealed the mechanism of cinnamaldehyde on alleviating steatosis.Biomedicine & Pharmacotherapy. 2022.
7. UPLC-MS/MS-Based Serum Metabolomics Signature as Biomarkers of Esophagogastric Variceal Bleeding in Patients With Cirrhosis.Frontiers in Cell and Developmental Biology. 2022.
8. Loss of miR-192-5p initiates a hyperglycolysis and stemness positive feedback in hepatocellular carcinoma.Journal of Experimental & Clinical Cancer Research. 2020.

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一、脂肪肝研究方向

1. 腸道菌群可用于非酒精性脂肪性肝病的風險預測

文獻名稱：Risk assessment with gut microbiome and metabolite markers in NAFLD development

發表期刊：Science Translational Medicine，IF=19.319

發表時間：2022.06

合作單位：上海交通大學附屬第六人民醫院、香港大學、Hans Kn?ll研究所

樣本類型：大隊列人的糞便和血清

技術方法：靶向代謝組學，宏基因組學，機器學習算法等

研究思路：

主要結果：采用巢式病例對照設計進行的前瞻性研究。首先，病例組和對照組在總體菌群構成方面并無顯著差異，但兩組與基線已經診斷為NAFLD的患者相比卻有顯著差異。同時，在具體的細菌種屬和功能豐度上，病例組和對照組呈現出較大不同。其次，病例組的氨基酸水平顯著高于對照組，并在外部驗證集中發現支鏈氨基酸纈氨酸、芳香氨基酸酪氨酸分別與谷丙轉氨酶和谷草轉氨酶相關，提示氨基酸代謝紊亂與NAFLD及NASH的發病機制有關。通過機器學習算法構建NAFLD的風險預測模型，確定了在未來數年內存在NAFLD風險的受試者的微生物組特征。

2. 金絲桃甙通過膽固醇代謝和膽汁酸代謝降低大鼠非酒精性脂肪性肝病

文獻名稱：Hyperoside attenuates non-alcoholic fatty liver disease in rats via cholesterol metabolism and bile acid metabolism

發表期刊：Journal of Advanced Research，IF= 10.479

發表時間：2021.06

合作單位：澳門大學

樣本類型：大鼠肝臟

技術方法：靶向代謝組學，Label-free蛋白質組學等

研究思路:

1）大鼠分組設計：正常飲食組，高脂飲食組，高脂飲食+低劑量金絲桃甙（0.6 mg/kg/day），高脂飲食+高劑量金絲桃甙（1.5 mg/kg/day）

2）肝臟蛋白質組學分析蛋白表達差異

3）肝臟代謝組學分析膽汁酸水平變化

主要結果：金絲桃甙處理導致與脂肪酸降解途徑、膽固醇代謝途徑和膽汁分泌途徑相關的幾個蛋白發生改變，包括ECI1、Acnat2、ApoE和BSEP等，且大鼠肝臟中核受體，包括法尼醇X受體(FXR)和肝X受體α(LXRα)的表達增加，伴隨肝臟新生脂肪生成中催化酶的蛋白表達減少，經典和替代途徑膽汁酸（BA）合成酶的蛋白水平增加。金絲桃甙可降低肝臟非結合BAs水平，增加結合BAs水平，而結合型BAs比非結合型BAs毒性小且更親水。因此金絲桃甙可通過調節膽固醇代謝及BAs代謝和排泄來改善NAFLD。

3. 雙陰性T細胞在非酒精性脂肪性肝病中的作用機制研究

文獻名稱：The Critical and Diverse Roles of CD4–CD8– Double Negative T Cells in Nonalcoholic Fatty Liver Disease

發表期刊：Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology，IF=8.879

發表時間：2022.03

合作單位：首都醫科大學附屬北京友誼醫院

樣本類型：小鼠肝臟

技術方法：靶向代謝組學，轉錄組學，流式細胞術等

研究思路：

1）構建NAFLD模型小鼠，進行流式細胞術分析

2）探究雙陰性T（DNT）細胞在NAFLD進展過程中的作用并進行驗證

3）靶向代謝組學分析代謝物的變化

4）通過NAFLD患者和健康人肝活檢樣本分析進一步驗證

主要結果：NAFLD進展過程中，TCRγδ+ DNT細胞促進IL17A的分泌，加重肝臟炎癥，而TCRαβ+ DNT細胞減少顆粒酶B（GZMB）的產生，導致免疫調節功能減弱。此外，有害脂肪酸二十二碳四烯酸（ADA，Adrenic acid）和花生四烯酸（AA，Arachidonic acid）可誘導TCRαβ+ DNT細胞凋亡，抑制其免疫抑制功能和AKT通路活性；而AA則促進了TCRγδ+ DNT細胞分泌白細胞介素IL17A，并激活NF-kB信號通路。最后肝活檢樣本分析證實了NAFLD患者中TCRαβ+DNT細胞比例下降，TCRγδ+DNT細胞比例升高，與NAFLD小鼠的結論一致。

4. 肝臟膽固醇25-羥化酶減少加劇飲食誘導的脂肪變性

文獻名稱：Hepatic Reduction in Cholesterol 25-Hydroxylase Aggravates

Diet-induced Steatosis

發表期刊：Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology，IF=8.879

發表時間：2022.01

合作單位：西安交通大學

樣本類型：小鼠肝臟、糞便和血漿，大鼠肝臟

技術方法：靶向代謝組學，轉錄組學，qPCR，免疫印跡等

研究思路：

1）首先分析NAFLD小鼠和大鼠模型中Ch25h水平是否發生改變

2）敲除Ch25h（Ch25h-/-）對高脂飲食（HFD）小鼠肝臟的影響

3）小鼠肝臟轉錄組學分析Ch25h缺失引起的基因表達變化

4）進一步分析Ch25h過表達是否緩解NAFLD

5）肝臟和糞便代謝組學分析Ch25h過表達對膽汁酸合成與分泌的影響

6）功能驗證，外源添加25-羥膽固醇（25-HC）對NAFLD的緩解作用

主要結果：肥胖型小鼠和大鼠肝臟中Ch25h水平降低。HFD飼喂的Ch25h-/-小鼠脂肪肝加重，CYP7A1水平降低，并且肝臟中差異表達基因參與脂質代謝的正向調控、類固醇代謝、膽固醇代謝和膽汁酸生物合成?；蛲庠刺砑?5-HC可緩解NAFLD，同時Ch25h過表達顯著提高初級、次級膽汁酸和CYP7A1的水平，但降低小異源二聚體伴侶受體和FGFR4的水平。因此，Ch25h及其酶促產物25-HC的升高可通過調節膽汁酸的腸肝循環緩解HFD誘導的肝臟脂肪變性，其潛在機制是25-HC激活肝X受體-CYP7A1通路。

5. S100A11通過FOXO1介導的自噬和脂肪生成促進肝臟脂肪變性

文獻名稱：S100A11 Promotes Liver Steatosis via FOXO1-Mediated Autophagy and Lipogenesis

發表期刊：Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology，IF=7.076

發表時間：2020.10

合作單位：云南大學

樣本類型：樹鼩肝臟，小鼠肝臟，細胞