在禁食和進食期間，維持血糖穩態對于預防低血糖或高血糖至關重要。近期清華大學生命科學學院王一國團隊、上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院王計秋團隊聯合山東第一醫科大學附屬省立醫院宋勇峰團隊在Nature Metabolism (IF 18.9)上發表文章“A feeding-induced myokine modulates glucose homeostasis”，發現feimin 是葡萄糖穩態的關鍵調節劑，能在進食期間由骨骼肌分泌并與受體MERTK結合，通過激活AKT促進葡萄糖吸收并抑制葡萄糖生成，并能與胰島素協同改善血糖穩態，為糖尿病的潛在治療途徑提供了寶貴的見解。

·  維真助力 - AAV ·

基因信息

MERTK：受體酪氨酸蛋白激酶Mer

病毒產品

AAV9-Luciferase

AAV9-MERTK

AAV9-MERTK mut

實驗動物

10周齡雄性小鼠

注射方式

尾靜脈、腓腸肌和脛骨前肌注射

AAV介導MERTK、MERTK mut在肝臟、胃、附睪白色脂肪組織中表達

作者發現Feimin是一種由攝食誘導的肌動蛋白，能促進葡萄糖吸收和抑制葡萄糖產生來調節葡萄糖穩態并促進胰島素敏感性。由于feimin會降低血糖水平，作者測試了正常和糖尿病小鼠模型中的血漿feimin水平，發現在禁食和重新進食期間，飲食誘導的肥胖、遺傳性肥胖和糖尿病小鼠模型中的血漿feimin水平僅略有增加，此外進食誘導的feimin增加了胰島素敏感性。然后作者研究了feimin如何調節小鼠的葡萄糖穩態，發現feimin以劑量依賴性方式激活AKT，相比于胰島素能快速、短暫地激活AKT，feimin激活AKT的速度較慢，但持續時間較長。瘦弱小鼠中胰島素誘導的AKT激活、葡萄糖攝取增加和血糖水平下降幅度比肥胖/糖尿病小鼠要大得多，但feimin對瘦小鼠和肥胖/糖尿病小鼠的AKT活化、葡萄糖攝取和血糖水平的影響相似，這些結果表明肥胖/糖尿病小鼠不存在明顯的feimin抵抗性。此外接受胰島素和feimin雙重治療的小鼠AKT激活和血糖水平改善更為明顯，表明將feimin和胰島素結合起來是實現糖尿病血糖控制的更好方法。

為了確定 feimin 是否靶向葡萄糖調節組織，例如肝臟、脂肪組織和骨骼肌，作者通過將GST-feimin與小鼠組織冷凍切片一起孵育來進行結合試驗，發現GST-feimin在肝臟、白色脂肪組織和骨骼肌中產生更強的結合信號。之后作者通過高內涵篩選檢測feimin的受體，并確定MERTK為feimin的候選受體。為了研究MERTK是否是feimin的受體，作者檢查了feimin在WT、Mertk^−/−、Tyro3^−/−和Axl^−/−小鼠組織中的結合情況。發現Feimin與組織和原代肝細胞結合在Mertk^−/−小鼠中消失，MST實驗進一步表明，feimin與MERTK胞外結構域具有高親和力。以上實驗結果表明MERTK是feimin的受體。

由于AKT是MERTK的主要下游信號傳導效應子，也是葡萄糖穩態的主要調節器，作者測試了feimin對小鼠原代肝細胞、肌管和脂肪細胞中AKT活化的影響。發現feimin可激活WT細胞中的AKT，但不激活Mertk敲除細胞中的AKT，MERTK過表達可恢復feimin對AKT活化的影響，但MERTK mut過表達無上述作用。此外feimin可減弱WT小鼠肝細胞中的葡萄糖生成并增強肌管和脂肪細胞中的葡萄糖攝取，而feimin的這些作用在Mertk缺陷細胞中消失。WT MERTK（而非MERTK mut）可恢復feimin對葡萄糖輸出和攝取的影響。這些結果表明MERTK對于feimin誘導的細胞葡萄糖輸出和攝取是必不可少的。進一步研究發現feimin激活AKT、增加葡萄糖攝取并降低WT小鼠的血糖水平，但在Mertk敲除小鼠中則無上述功能。同樣AAV9介導的 WT MERTK 表達（而非MERTK Mut）可恢復feimin對AKT激活和葡萄糖穩態的影響。

本研究強調了feimin-MERTK信號軸在葡萄糖穩態中的作用，并表明針對feimin-MERTK信號通路可能是治療糖尿病的一種有前景的治療方法。