乙酰膽堿酯酶（AChE）
乙酰膽堿（acetylcholine，ACh）是人類發(fā)現(xiàn)的第一種神經(jīng)遞質(zhì)，它介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞是神經(jīng)系統(tǒng)功能的基礎(chǔ)。ACh介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞的突然阻斷是致命的，它的逐漸丟失與認(rèn)知、自主神經(jīng)和神經(jīng)肌肉功能的逐漸惡化有關(guān)，引發(fā)例如阿爾茲海默病、多系統(tǒng)萎縮等疾病。乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase，AChE）是催化乙酰膽堿水解生成膽堿和乙酸根離子的高效水解酶。從機(jī)理上講，AChE屬于絲氨酸水解酶，其催化位點(diǎn)位于一個(gè)大的疏水腔中，包含一個(gè)催化三聯(lián)體——絲氨酸、組氨酸和谷氨酸，羧酸鹽的親核性質(zhì)通過組氨酸的咪唑環(huán)轉(zhuǎn)移到絲氨酸的羥基上，使絲氨酸能夠從底物上置換膽堿部分，形成乙酰酶中間體，隨后水解釋放乙酸根離子。
AChE 的結(jié)構(gòu)特征和催化反應(yīng)
AChE水解并滅活A(yù)Ch，從而調(diào)節(jié)突觸處ACh的濃度，進(jìn)而終止ACh介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞。在突觸前神經(jīng)元中，膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（choline-acetyltransferase，ChAT）催化膽堿和乙酰輔酶 A 合成ACh。ACh 通過囊泡乙酰膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（vesicular ACh transporter，vAChT）包裝在突觸小泡中。動(dòng)作電位觸發(fā) ACh 釋放到突觸間隙，其中 ACh 可以與位于突觸前和突觸后膜上的毒蕈堿受體結(jié)合：突觸前膜上的毒蕈堿 M2 受體通過負(fù)反饋反應(yīng)調(diào)節(jié) ACh 的釋放；突觸后膜上的 M1 受體進(jìn)一步激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。ACh 在突觸間隙被 AChE 水解（AChE-S 和 AChE-R 分別為 AChE 的附著和游離亞型）。高親和力膽堿攝取機(jī)制再將膽堿返回到突觸前神經(jīng)元。
膽堿能突觸
AChE 與阿爾茲海默病
阿爾茲海默病（Alzheimer's disease，AD）是一種影響記憶和認(rèn)知的退行性疾病。膽堿能假說認(rèn)為，與 AD 相關(guān)的認(rèn)知障礙的病理生理學(xué)歸因于膽堿能神經(jīng)元的破壞或丟失，引起乙酰膽堿水平降低，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙等一系列病理特征。抑制 AChE 會(huì)導(dǎo)致ACh的累積，進(jìn)而增加毒蕈堿等的刺激，最終緩解AD 導(dǎo)致的的記憶缺陷。自九十年代以來，AChE 抑制劑已顯示出對(duì)AD治療的一些益處。
AChE和丁酰膽堿酯酶（butyrylcholinesterase，BChE，也稱為血清膽堿酯酶或假膽堿酯酶）作為負(fù)責(zé)乙酰膽堿水解的兩種最重要的酶，AChE是水解乙酰膽堿的主酶（~90%），BchE作為補(bǔ)償酶。研究顯示，當(dāng)AD患者神經(jīng)元受到嚴(yán)重?fù)p害，AchE水平不可逆地降低90%以上，BchE水平可以提高至生理狀況的120%。此外，BChE 還可以充當(dāng)天然 AChE 毒素的誘餌來保護(hù) AChE，因此一些抑制劑對(duì)兩者都起作用。
AChE作為第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)針對(duì)AD治療靶點(diǎn)，目前已有多款藥物上市。多奈哌齊（donepezil）、卡巴拉汀（rivastigmine）和他克林（tacrine）是治療AD的常用藥物，具有良好的血腦屏障滲透性，并且對(duì) AChE 和 BChE 都有抑制效果；新斯的明（neostigmine）或吡啶斯的明（pyridostigmine）等氨基甲酸酯類 AChE 抑制劑在生理 pH 值下是呈帶電，四級(jí)結(jié)構(gòu)不能穿過血腦屏障。盡管ACh調(diào)節(jié)療法有一定效果，但因?yàn)?AChE 的積累可能與 β-淀粉樣蛋白斑塊相互作用并引起更高的神經(jīng)毒性，AChE 仍是在研藥物的重要靶點(diǎn)。
2021年用于治療阿爾茨海默病的在研藥物（虛線標(biāo)記為 AChE 抑制劑）
AD是一種影響記憶和認(rèn)知的退行性疾病，其認(rèn)知障礙的病理生理學(xué)可歸因于膽堿能神經(jīng)元的丟失。AChE水解并滅活A(yù)Ch，從而調(diào)節(jié)突觸處ACh的濃度，進(jìn)而終止ACh介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞。目前已有多種 AChE 抑制劑被用于AD的治療。然而，這些藥物的功效有限，可能引起不良副作用并且不能完全阻止疾病的進(jìn)展，目前針對(duì)AchE的新藥研發(fā)仍在繼續(xù)
ACROBiosystems已開發(fā)Human和Mouse種屬的AchE及BchE蛋白，經(jīng)SDS-PAGE驗(yàn)證，純度高于95%；以酶活測(cè)定為QC方案，AchE水解乙酰膽堿的比活>500 nmol/min/μg，BchE水解丁酰膽堿的比活>12000 pmol/min/μg。
AchE、BchE的高純度經(jīng)SDS-PAGE驗(yàn)證
Human ACHE, His Tag（Cat. No. AHE-H52H3） on SDS-PAGE under reducing (R) condition. The gel was stained overnight with Coomassie Blue. The purity of the protein is greater than 95%.
Human ACHE, His Tag（Cat. No. BHE-H52H3） on SDS-PAGE under reducing (R) condition. The gel was stained overnight with Coomassie Blue. The purity of the protein is greater than 95%.
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