近年來，放療與免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）的聯(lián)合應(yīng)用在臨床模型實(shí)驗(yàn)中顯示出巨大的潛力，但在實(shí)際臨床應(yīng)用中卻并非一帆風(fēng)順。雖然一些臨床試驗(yàn)確實(shí)取得了令人鼓舞的成果，但也有一些試驗(yàn)，尤其是在頭頸部腫瘤、晚期皮膚腫瘤或?qū)CB耐藥的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中，未能達(dá)到預(yù)期效果。這讓人不禁思考：到底是什么因素在影響這種聯(lián)合療法的效果呢？
2025年3月，汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院陳創(chuàng)珍團(tuán)隊(duì)與法國古斯塔夫·魯西癌癥中心等全球多個(gè)機(jī)構(gòu)合作，在Cancer Cell上發(fā)表了題為：“Low-dose irradiation of the gut improves the efficacy of PD-L1 blockade in metastatic cancer patients” 的論文，該研究表明腸道低劑量輻射（ILDR）不僅能夠改善腸道微生物群的組成，還能增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)阻斷治療的效果，該研究也為破解免疫治療耐藥難題帶來了新的方向。
技術(shù)路線圖
研究結(jié)論
1. 19%的晚期癌癥患者在SABR（立體定向消融放療）和PD-L1阻斷后長期存活
對接受SABR和PD-L1阻斷聯(lián)合治療的轉(zhuǎn)移性腫瘤患者進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些患者的2年生存率為19%，2年生存者的腫瘤客觀反應(yīng)率（ORR）為67%，顯著高于非生存者。
2. SABR聯(lián)合αPD-L1應(yīng)答者的炎癥、代謝和宏基因組分析
宏基因組測序分析方面：對48份糞便樣本進(jìn)行宏基因組測序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)者（Rs）和非反應(yīng)者（NRs）在基線時(shí)的α多樣性和β多樣性沒有顯著差異，但存在某些微生物種類的差異。Rs中富集了Eubacteriales目，NRs中富集了Enterocloster屬。與健康志愿者（HVs）相比，Rs中某些有益菌（如C. minuta、R. bromii）的豐度更高，而NRs中某些與耐藥相關(guān)的菌種（如E. aldensis、P. distasonis）的豐度更高。
代謝途徑方面：Rs與 L-精氨酸和L-丙氨酸生物合成相關(guān)，NRs富集鳥苷、嘌呤/嘧啶核苷酸、脂肪酸和甲萘醌的生物合成途徑，這些途徑與DNA損傷和免疫反應(yīng)有關(guān)。
血清代謝組分析方面：反應(yīng)者——OS24-Rs（總體生存率[OS]≥24個(gè)月）和OS12Rs（生存率[OS]≥12個(gè)月）的L-精氨酸和初級膽汁酸水平更高，而非反應(yīng)者（OS12 NRs）的羧酸、單/多不飽和脂肪酸、穿梭肉堿、甲基萘醌生物合成和乙酰化多胺水平更高。
炎癥因子差異方面：IL-7和IFN-γ分別是OS12的Rs和NRs的特征性細(xì)胞因子，二者檢測結(jié)果幾乎互斥且分別與良好和不良生存相關(guān)。缺乏IL-7的患者表現(xiàn)出與放化療耐藥相關(guān)的口腔菌群的增加；IFN-γ陽性患者表現(xiàn)出與健康相關(guān)的細(xì)菌減少。
圖1. 長期存活的患者擁有健康的微生物群
3. ILDR與PD-L1阻斷的臨床反應(yīng)相關(guān)
在SABR試驗(yàn)中，接受ILDR的患者比未接受ILDR的患者更易達(dá)到2年生存（OS24 R狀態(tài)）。作者進(jìn)一步通過多變量Cox回歸分析顯示，ILDR是生存的獨(dú)立預(yù)后因素，優(yōu)于血清IL-7和MSI-H狀態(tài)。并且通過擴(kuò)展分析多個(gè)隊(duì)列，發(fā)現(xiàn)接受特定劑量（0.25–3 Gy）和體積范圍的ILDR的患者生存率更高。
圖2. ILDR與臨床獲益和長期生存相關(guān)
4. 1 Gy ILDR助力PD-L1阻斷治療
利用MC38結(jié)腸癌小鼠模型進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)1 Gy劑量的ILDR聯(lián)合αPD-L1治療能夠顯著提高生存率并治愈了30%的小鼠，而其他劑量（如0.25 Gy和4 Gy）則無效。
5. Christensenellaceae菌科的免疫刺激和Bacteroidales（擬桿菌）綱的免疫抑制
選取8名患者的糞便樣本進(jìn)行糞菌移植實(shí)驗(yàn)，有4份樣本的供體（免疫原性組）能夠顯著提高小鼠對1 Gy ILDR聯(lián)合αPD-L1治療的反應(yīng)。進(jìn)一步使用16S rRNA擴(kuò)增子測序，分析小鼠糞便樣本中的微生物群落組成，結(jié)果發(fā)現(xiàn)1 Gy ILDR促進(jìn)了免疫原性菌種（如Lacrimispora aerotolerans、Odoribacter splanchnicus、Ruminococcus flavefaciens）的生長，這些菌種能夠保護(hù)小鼠免受結(jié)腸炎和結(jié)直腸癌的侵害，并延長壽命。相反，4 Gy ILDR促進(jìn)了免疫耐受性菌種（如Muribaculum intestinale、Culicoidibacter larvae）的生長。通過對特定菌株的研究，發(fā)現(xiàn)Christensenella minuta 601顯著增強(qiáng)了1 Gy ILDR聯(lián)合αPD-L1治療的抗腫瘤效果，而其他菌種（如Odoribacter splanchnicus、Bacteroides fragilis、Bacteroides thetaiotaomicron）則降低了這種效果。此外，Parabacteroides distasonis（一種與耐藥相關(guān)的菌種）的存在與較短的生存期相關(guān)，并且通過qPCR驗(yàn)證其在小鼠糞便中的定植，發(fā)現(xiàn)其能夠減少1 Gy ILDR聯(lián)合αPD-L1治療的效果，同時(shí)增加血漿中脫氧鳥苷的濃度。
圖3. ILDR和PD-L1阻斷的協(xié)同抗癌作用涉及不同的腸道共生體
6. 1 Gy-ILDR誘導(dǎo)表達(dá)PD-L1的腸道樹突細(xì)胞和效應(yīng)CD8+T細(xì)胞向腸道遷移從而增強(qiáng)aPD-L1的作用
通過細(xì)胞耗竭實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，耗竭CD8+T細(xì)胞會(huì)消除1 Gy ILDR聯(lián)合αPD-L1治療的協(xié)同抗腫瘤效果，而耗竭CD4+T細(xì)胞則沒有這種影響。通過腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs）分析發(fā)現(xiàn)，1 Gy和4 Gy ILDR均增加了MC38腫瘤中CD8+T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）和記憶T細(xì)胞的浸潤。4 Gy ILDR增加了CD8+T細(xì)胞表達(dá)耗竭標(biāo)志物TOX的頻率，此外，1 Gy ILDR減少了腸道Tregs和RORγt+Tregs（Tr17）細(xì)胞的系統(tǒng)循環(huán)，從而增加了TILs腸道T細(xì)胞外遷的CD8/Treg比率。
對接受1 Gy ILDR聯(lián)合aPD-L1治療的小鼠血漿進(jìn)行靶向代謝組分析，1 Gy ILDR聯(lián)合αPD-L1治療增加了血漿中α-生育酚和膽固醇的水平，但降低了2-(OH)-3-甲基丁''酸和異丁''酸的水平。在DC-T細(xì)胞共培養(yǎng)系統(tǒng)中，1–3 Gy的輻射劑量顯著增強(qiáng)了DCs（腸道樹突狀細(xì)胞）的抗原呈遞能力，而0.25 Gy、4 Gy或6 Gy的劑量則沒有這種效果。
圖4. LDR聯(lián)合αPD-L1治療方案對mregDC-CD8+T細(xì)胞依賴性效應(yīng)
7. ILDR降低乳酸積累，同時(shí)增加免疫原性吲哚和次級膽汁酸
對接受ILDR聯(lián)合aPD-L1治療的荷瘤小鼠進(jìn)行血漿代謝組分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ILDR聯(lián)合aPD-L1治療顯著降低了小鼠血漿中與免疫抑制相關(guān)的乳酸相關(guān)代謝物水平。DC-T 細(xì)胞共培養(yǎng)系統(tǒng)表明，特定次級膽汁酸（DCA 和 UDCA）可顯著增加 DC 抗原呈遞。進(jìn)一步相關(guān)性分析顯示C. massiliensis與次級膽汁酸DCA和石膽酸的水平呈正相關(guān)。在患者中，Christensenella minuta在整個(gè)SABR治療過程中保持穩(wěn)定，且與次級膽汁酸（如牛磺膽酸）以及多種已知的免疫刺激性代謝物（如精氨酸、吲哚-3-丙''酸和甲基吲哚-3-乙酸）相關(guān)。總體而言，ILDR通過促進(jìn)腸道中表達(dá)PD-L1的樹突狀細(xì)胞（mregDCs）從腸系膜淋巴結(jié)（mLNs）遷移到腫瘤引流淋巴結(jié)（TdLNs），增強(qiáng)了PD-L1阻斷的免疫刺激效果。
圖5. 與C. minuta相關(guān)的代謝物增強(qiáng)了樹突狀細(xì)胞的交叉呈遞功能
8. ILDR-01 2期研究：針對對PD-1阻斷治療耐藥的癌癥患者
該研究啟動(dòng)了一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)（ILDR-01），納入了對一線或二線免疫治療耐藥的晚期轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者，并對首批接受 ILDR且未接受癌癥靶向放療，隨后接受至少1個(gè)周期免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）治療的10例患者的臨床結(jié)果進(jìn)行分析。治療結(jié)果顯示，10例患者中有2例部分緩解（PR）、5例病情穩(wěn)定（SD）、3例疾病進(jìn)展（PD）。總體而言，ILDR可能有助于克服晚期癌癥患者對ICB治療的耐藥性。
圖6. ILDR在一項(xiàng)2期前瞻性試驗(yàn)中克服了對ICB的耐藥性
小結(jié)
本研究揭示了腸道低劑量輻射（ILDR）在癌癥免疫治療中的潛在作用，此外，闡述了ILDR通過調(diào)節(jié)腸道微生物群和代謝物，增強(qiáng)了樹突狀細(xì)胞的抗原呈遞能力，從而提高治療效果，為優(yōu)化免疫治療方案和開發(fā)新的治療方法提供了重要的理論和實(shí)踐基礎(chǔ)。
參考文獻(xiàn)
Chen J, Levy A, Tian AL, et al. Low-dose irradiation of the gut improves the efficacy of PD-L1 blockade in metastatic cancer patients. Cancer Cell. 2025
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