近年來，放療與免疫檢查點阻斷（ICB）的聯合應用在臨床模型實驗中顯示出巨大的潛力，但在實際臨床應用中卻并非一帆風順。雖然一些臨床試驗確實取得了令人鼓舞的成果，但也有一些試驗，尤其是在頭頸部腫瘤、晚期皮膚腫瘤或對ICB耐藥的非小細胞肺癌（NSCLC）患者中，未能達到預期效果。這讓人不禁思考：到底是什么因素在影響這種聯合療法的效果呢？
2025年3月，汕頭大學醫學院附屬腫瘤醫院陳創珍團隊與法國古斯塔夫·魯西癌癥中心等全球多個機構合作，在Cancer Cell上發表了題為：“Low-dose irradiation of the gut improves the efficacy of PD-L1 blockade in metastatic cancer patients” 的論文，該研究表明腸道低劑量輻射（ILDR）不僅能夠改善腸道微生物群的組成，還能增強免疫檢查點阻斷治療的效果，該研究也為破解免疫治療耐藥難題帶來了新的方向。
技術路線圖
研究結論
1. 19%的晚期癌癥患者在SABR（立體定向消融放療）和PD-L1阻斷后長期存活
對接受SABR和PD-L1阻斷聯合治療的轉移性腫瘤患者進行研究，結果發現這些患者的2年生存率為19%，2年生存者的腫瘤客觀反應率（ORR）為67%，顯著高于非生存者。
2. SABR聯合αPD-L1應答者的炎癥、代謝和宏基因組分析
宏基因組測序分析方面：對48份糞便樣本進行宏基因組測序，結果發現，反應者（Rs）和非反應者（NRs）在基線時的α多樣性和β多樣性沒有顯著差異，但存在某些微生物種類的差異。Rs中富集了Eubacteriales目，NRs中富集了Enterocloster屬。與健康志愿者（HVs）相比，Rs中某些有益菌（如C. minuta、R. bromii）的豐度更高，而NRs中某些與耐藥相關的菌種（如E. aldensis、P. distasonis）的豐度更高。
代謝途徑方面：Rs與 L-精氨酸和L-丙氨酸生物合成相關，NRs富集鳥苷、嘌呤/嘧啶核苷酸、脂肪酸和甲萘醌的生物合成途徑，這些途徑與DNA損傷和免疫反應有關。
血清代謝組分析方面：反應者——OS24-Rs（總體生存率[OS]≥24個月）和OS12Rs（生存率[OS]≥12個月）的L-精氨酸和初級膽汁酸水平更高，而非反應者（OS12 NRs）的羧酸、單/多不飽和脂肪酸、穿梭肉堿、甲基萘醌生物合成和乙?；喟匪礁摺?/p>
炎癥因子差異方面：IL-7和IFN-γ分別是OS12的Rs和NRs的特征性細胞因子，二者檢測結果幾乎互斥且分別與良好和不良生存相關。缺乏IL-7的患者表現出與放化療耐藥相關的口腔菌群的增加；IFN-γ陽性患者表現出與健康相關的細菌減少。
圖1. 長期存活的患者擁有健康的微生物群
3. ILDR與PD-L1阻斷的臨床反應相關
在SABR試驗中，接受ILDR的患者比未接受ILDR的患者更易達到2年生存（OS24 R狀態）。作者進一步通過多變量Cox回歸分析顯示，ILDR是生存的獨立預后因素，優于血清IL-7和MSI-H狀態。并且通過擴展分析多個隊列，發現接受特定劑量（0.25–3 Gy）和體積范圍的ILDR的患者生存率更高。
圖2. ILDR與臨床獲益和長期生存相關
4. 1 Gy ILDR助力PD-L1阻斷治療
利用MC38結腸癌小鼠模型進行研究，發現1 Gy劑量的ILDR聯合αPD-L1治療能夠顯著提高生存率并治愈了30%的小鼠，而其他劑量（如0.25 Gy和4 Gy）則無效。
5. Christensenellaceae菌科的免疫刺激和Bacteroidales（擬桿菌）綱的免疫抑制
選取8名患者的糞便樣本進行糞菌移植實驗，有4份樣本的供體（免疫原性組）能夠顯著提高小鼠對1 Gy ILDR聯合αPD-L1治療的反應。進一步使用16S rRNA擴增子測序，分析小鼠糞便樣本中的微生物群落組成，結果發現1 Gy ILDR促進了免疫原性菌種（如Lacrimispora aerotolerans、Odoribacter splanchnicus、Ruminococcus flavefaciens）的生長，這些菌種能夠保護小鼠免受結腸炎和結直腸癌的侵害，并延長壽命。相反，4 Gy ILDR促進了免疫耐受性菌種（如Muribaculum intestinale、Culicoidibacter larvae）的生長。通過對特定菌株的研究，發現Christensenella minuta 601顯著增強了1 Gy ILDR聯合αPD-L1治療的抗腫瘤效果，而其他菌種（如Odoribacter splanchnicus、Bacteroides fragilis、Bacteroides thetaiotaomicron）則降低了這種效果。此外，Parabacteroides distasonis（一種與耐藥相關的菌種）的存在與較短的生存期相關，并且通過qPCR驗證其在小鼠糞便中的定植，發現其能夠減少1 Gy ILDR聯合αPD-L1治療的效果，同時增加血漿中脫氧鳥苷的濃度。
圖3. ILDR和PD-L1阻斷的協同抗癌作用涉及不同的腸道共生體
6. 1 Gy-ILDR誘導表達PD-L1的腸道樹突細胞和效應CD8+T細胞向腸道遷移從而增強aPD-L1的作用
通過細胞耗竭實驗發現，耗竭CD8+T細胞會消除1 Gy ILDR聯合αPD-L1治療的協同抗腫瘤效果，而耗竭CD4+T細胞則沒有這種影響。通過腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）分析發現，1 Gy和4 Gy ILDR均增加了MC38腫瘤中CD8+T細胞、調節性T細胞（Tregs）和記憶T細胞的浸潤。4 Gy ILDR增加了CD8+T細胞表達耗竭標志物TOX的頻率，此外，1 Gy ILDR減少了腸道Tregs和RORγt+Tregs（Tr17）細胞的系統循環，從而增加了TILs腸道T細胞外遷的CD8/Treg比率。
對接受1 Gy ILDR聯合aPD-L1治療的小鼠血漿進行靶向代謝組分析，1 Gy ILDR聯合αPD-L1治療增加了血漿中α-生育酚和膽固醇的水平，但降低了2-(OH)-3-甲基丁''酸和異丁''酸的水平。在DC-T細胞共培養系統中，1–3 Gy的輻射劑量顯著增強了DCs（腸道樹突狀細胞）的抗原呈遞能力，而0.25 Gy、4 Gy或6 Gy的劑量則沒有這種效果。
圖4. LDR聯合αPD-L1治療方案對mregDC-CD8+T細胞依賴性效應
7. ILDR降低乳酸積累，同時增加免疫原性吲哚和次級膽汁酸
對接受ILDR聯合aPD-L1治療的荷瘤小鼠進行血漿代謝組分析，結果發現ILDR聯合aPD-L1治療顯著降低了小鼠血漿中與免疫抑制相關的乳酸相關代謝物水平。DC-T 細胞共培養系統表明，特定次級膽汁酸（DCA 和 UDCA）可顯著增加 DC 抗原呈遞。進一步相關性分析顯示C. massiliensis與次級膽汁酸DCA和石膽酸的水平呈正相關。在患者中，Christensenella minuta在整個SABR治療過程中保持穩定，且與次級膽汁酸（如牛磺膽酸）以及多種已知的免疫刺激性代謝物（如精氨酸、吲哚-3-丙''酸和甲基吲哚-3-乙酸）相關?？傮w而言，ILDR通過促進腸道中表達PD-L1的樹突狀細胞（mregDCs）從腸系膜淋巴結（mLNs）遷移到腫瘤引流淋巴結（TdLNs），增強了PD-L1阻斷的免疫刺激效果。
圖5. 與C. minuta相關的代謝物增強了樹突狀細胞的交叉呈遞功能
8. ILDR-01 2期研究：針對對PD-1阻斷治療耐藥的癌癥患者
該研究啟動了一項2期臨床試驗（ILDR-01），納入了對一線或二線免疫治療耐藥的晚期轉移性實體瘤患者，并對首批接受 ILDR且未接受癌癥靶向放療，隨后接受至少1個周期免疫檢查點阻斷（ICB）治療的10例患者的臨床結果進行分析。治療結果顯示，10例患者中有2例部分緩解（PR）、5例病情穩定（SD）、3例疾病進展（PD）。總體而言，ILDR可能有助于克服晚期癌癥患者對ICB治療的耐藥性。
圖6. ILDR在一項2期前瞻性試驗中克服了對ICB的耐藥性
小結
本研究揭示了腸道低劑量輻射（ILDR）在癌癥免疫治療中的潛在作用，此外，闡述了ILDR通過調節腸道微生物群和代謝物，增強了樹突狀細胞的抗原呈遞能力，從而提高治療效果，為優化免疫治療方案和開發新的治療方法提供了重要的理論和實踐基礎。
參考文獻
Chen J, Levy A, Tian AL, et al. Low-dose irradiation of the gut improves the efficacy of PD-L1 blockade in metastatic cancer patients. Cancer Cell. 2025
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