WRN是dMMR（錯配修復缺陷）/MSI-H（微衛星不穩定性高）癌癥的合成致死靶點。在結直腸癌細胞系中，WRN的敏感性很高，這表明它在維持基因組穩定性、DNA修復、復制、轉錄和端粒維持方面發揮著重要作用。研究表明，在60個耐藥性結直腸癌實驗模型中，WRN基因敲除證明了WRN依賴性是耐藥性結直腸癌的一個突出特征。這顯示了WRN基因作為治療dMMR/MSI-H結直腸癌患者的潛力，靶向WRN基因可能有助于開發治療耐藥性結直腸癌的新型靶向療法。
WRN抑制劑的開發是解決MSI-H癌癥患者高未滿足需求的潛在解決方案。例如，VVD-133214是一款WRN共價變構抑制劑，它能夠選擇性地與WRN上的C727位點結合，具有低微摩爾范圍WRN解旋酶抑制活性。VVD-133214在小鼠中具有良好的耐受性，并在多種MSI-H結直腸癌細胞系和PDX模型中導致腫瘤消退。VVD-133214已獲得FDA批準開展Ⅰ期臨床試驗，評估其單藥治療MSI和/或缺陷錯配修復晚期實體瘤的安全性、耐受性、藥代動力學、藥效學和初步抗腫瘤活性。研究還發現，在對自體T細胞介導的細胞毒性不耐受的模型中，WRN敲除抑制了親代CRC-12類器官以及CRC-12-RES的活性，表明在免疫治療無效的患者來源的dMMR-CRC模型中保留了強烈的WRN依賴性。
綜上所述，WRN靶點在耐藥性結直腸癌治療中的研究進展顯示了其作為治療靶點的潛力，特別是在dMMR/MSI-H癌癥患者中。隨著WRN抑制劑的臨床試驗進展，我們有望看到更多關于WRN在耐藥性研究中的應用和效果。
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