TSLP（胸腺間質淋巴生成素, Thymic stromal lymphopoietin）是一種與IL-7互為遠距離旁系同源的，歸屬于短鏈四α螺旋束Ⅰ型IL-2家族的多效性細胞因子。主要由上皮細胞釋放以應對人體各種環境損傷，也可由平滑肌細胞、角質形成細胞、基質細胞、成纖維細胞、肥大細胞（MC）、單核-巨噬細胞、粒細胞和樹突狀細胞（DC）產生。
圖1 TSLP長亞型 (lfTSLP) 和短亞型（sfTSLP）的三維結構1
TSLP分為長亞型 (lfTSLP) 和短亞型 (sfTSLP)（圖1），其中：長亞型由159個氨基酸組成，可通過Toll樣受體（TLR2、TLR3、TLR6）配體、促炎性細胞因子（IFN-γ、腫瘤壞死因子TNF和IL-1β）、特異性細胞因子環境（TNF-α+IL-4+IL-13）以及單獨的TNF-α誘導產生上調，長亞型的表達可產生炎癥作用，與多種變應性疾病、慢性炎癥、自身免疫性疾病及癌癥有關；而短亞型由63個氨基酸組成，在多組織中表達，與TSLP穩態功能有關。有文獻證明，長亞型的高表達可提高塵螨誘導的氣道上皮屏障功能障礙，而合成短亞型則可以防止長亞型所帶來的相關影響。
TSLP和TSLPR的相互作用
如圖2所示，過敏原、香煙煙霧提取物、細胞因子、病毒、細菌和真菌產物以及類胰蛋白酶等多種觸發因素可以激活肺上皮細胞、腸道上皮細胞以及角質形成細胞以釋放TSLP，攜帶正電荷的TSLP與攜帶負電荷的TSLPR（胸腺間質淋巴生成素受體, Thymic stromal lymphopoietin receptor）快速結合形成TSLPR-TSLP 二元復合物，而IL-7Rα與該二元復合物結合可形成TSLPR-TSLP-IL-7Rα三元復合物。
圖2. TSLP及其信號復合物在靶標細胞表面的產生示意圖2
TSLPR-TSLP-IL-7Rα三元復合物的形成可在TSLPR和IL-7Rα共表達的細胞受體復合物中磷酸化JAK和STAT5以啟動促炎信號的傳導。而在抗TSLP人單克隆抗體 (mAb) Tezepelumab的可變重鏈與TSLP結合，可變輕鏈片段不與TSLP結合的作用下，Tezepelumab可抑制由TSLP誘導的人樹突狀細胞 (DC) 成熟和趨化因子 (CCL17) 的產生3，以達到阻斷TSLP活性，降低炎癥發生的目的。
圖3. TSLP在促進2型炎癥反應中的作用4
在促進2型炎癥反應過程中，TSLP可直接作用于DC細胞以促進TH2細胞成熟（圖3-1）；還可以作用于廣泛的先天免疫細胞，特別是ILC2和肥大細胞（圖3-2）；此外它還有助于生成以TSLPR表達為特征的記憶TH2細胞的子集（圖3-3）；最后，TSLP還可以刺激感覺神經末梢，引起瘙癢癥狀（圖3-4）。
分析表明，TSLP多態性與多種過敏性炎癥、慢性炎癥、自身免疫性疾病以及癌癥相關，包括哮*、過敏性鼻炎、嗜酸性粒細胞增多癥、特應性皮炎等。
研究人員已經在針對哮*、鼻炎和特應性的全基因組研究中檢測到了位于TSLP內或附近的遺傳變異，TSLP基因的多態性可經過支氣管上皮細胞，通過病毒性呼吸道感染的刺激產生更多TSLP來促進Th2極化免疫。此外，TSLP多態性也與過敏性鼻炎的高風險相關。
圖4. Tezepelumab可抑制TSLP以達到治療哮*的目的2
Tezepelumab是一種抗TSLP人單克隆抗體，以高親和力結合TSLP并阻斷效應細胞上 TSLPR-TSLP- IL-7Rα三元復合物的形成，以達到抑制TSLP誘導的體外人DC成熟和趨化因子產生并減少嚴重未控制哮*患者的惡化并改善生活質量（圖4）。
多項全基因組關聯研究和候選基因研究表明，TSLP的遺傳變異與EoE的遺傳易感性有關，EoE患者食管組織中的TSLP上調。
特應性皮炎是一種慢性炎癥性皮膚病，該疾病在工業化國家中較為常見。統計與研究顯示，在工業化國家中，15%兒童和2-10%成年人受特應性皮炎影響，該疾病與TSLP的遺傳變異相關。TSLP在AD患者病變皮膚中高表達，且TSLP 激活的DC可引發幼稚T細胞分化為Th2細胞，如圖3-1所示。最新研究表明，角質形成細胞生成的TSLP通過激活傳入感覺神經元上的TSLP受體復合物，可刺激AD和其他一些皮膚病的瘙癢。多項臨床試驗(NCT02525094、NCT01732510)也正在評估 Tezepelumab在中度至重度AD患者中的安全性和有效性。
COPD與哮*被認為是由Th1細胞、巨噬細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞以及肥大細胞所介導產生的，呼吸道病毒、香煙煙霧提取物、促炎細胞因子等刺激物可在COPD患者的呼吸道上皮細胞中刺激其產生TSLP，可導致TSLP的mRNA和蛋白質在COPD患者支氣管上皮細胞中高表達。TSLP和TSLPR在IPF患者的肺活檢中同樣過度表達。
乳糜瀉是一種在遺傳易感的兒童和成人發生的慢性及免疫相關性的小腸病變,病人對麥膠(俗稱面筋)不耐受而引起的慢性小腸吸收不良綜合征，TSLPR和IL-7Rα在CD粘膜中表達，并且與對照受試者相比，lf TSLP和sf TSLP的mRNA在CD中均減少。
類風濕性關節炎是一種以慢性滑膜炎為特征的全身性自身免疫性疾病，TSLP被認為是RA病情的加重介質之一：與骨關節炎患者相比，RA患者由于其成纖維細胞在被幾種免疫刺激物（例如 IL-1β、TNF-α）激活時可產生TSLP，導致滑液中TSLP濃度增高。此外，存在于RA滑膜中的肥大細胞和巨噬細胞可能會升高RA患者關節中TSLP的水平。
銀屑病是一種常見的全身慢性炎癥性疾病，作用于皮膚表面。銀屑病的病理生理學特征是皮膚DC激活，血液和皮膚DC產生致病性IL-23。研究顯示TSLP在人類銀屑病皮膚中過度表達，TSLP可誘導DC成熟，并為隨后：由CD40L誘導DC產生IL-23的過程提供了條件。
TSLP-TSLPR通路在實驗中以及人類癌癥中的作用仍然存在爭議，在某些腫瘤形成中，TSLP 起促腫瘤作用，而在其他腫瘤中TSLP則起到了抑癌作用。對于未來TSLP與癌癥的研究，應更加明確TSLP長亞型和短亞型在癌癥患者體內的表達和功能差異。
TSLP藥物開發進展
TSLP作為炎癥和自身免疫性疾病的重要靶點，目前已有1款單抗藥物成功上市，且有11款藥物處于不同研發階段中。
TSLP（胸腺間質淋巴生成素受體）藥物開發信息
為滿足靶向TSLP及TSLP R相關藥物開發，ACROBiosystems百普賽斯開發了TSLP和TSLP R重組蛋白產品，由人源細胞表達，覆蓋多標簽，具有高純度、高活性、高批間一致性的特點，適用于免疫、抗體篩選、候選藥物功能驗證等應用。
ACROBiosystems百普賽斯對TSLP和TSLP R重組蛋白產品進行逐批質檢，對純度、活性等性能進行了驗證，并將免費提供對應的Protocol，幫助您節省研發周期。
TSLP和TSLP R蛋白均由高質量的人源細胞（HEK293細胞）表達
TSLP蛋白
點擊圖片列表查看產品詳情
TSLP R蛋白
點擊圖片列表查看產品詳情
高生物活性-ELISA，SPR，BLI，Bioactivity CELL BASE
活性 (Bioactivity) - TSLP & TSLP R：ELISA
Immobilized Human TSLP R, Fc Tag (Cat. No. TSR-H525a) at 5 μg/mL (100 μL/well) can bind Biotinylated Human TSLP, His,Avitag (Cat. No. TSP-H82Eb) with a linear range of 4-31 ng/mL (QC tested).
活性 (Bioactivity) - TSLP & TSLP R：SPR
Captured Human TSLP, His Tag (Cat. No. TSP-H52Hb) on CM5 Chip via anti-His antibody, can bind Human TSLP R, Fc Tag (Cat. No. TSR-H525a) with an affinity constant of 1.81 nM as determined in SPR assay (Biacore T200) (Routinely tested).
活性 (Bioactivity) - TSLP：BLI
Loaded Human TSLP R, Fc Tag (Cat. No. TSR-H525a) on Protein A Biosensor, can bind Human TSLP (R127A, R130A) Protein, His Tag (Cat. No. TSP-H52Ha) with an affinity constant of 16 nM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e) (Routinely tested).
活性 (Bioactivity) - TSLP：Bioactivity CELL BASE
Response to Human TSLP Protein Stimulation(Fold): The TSLP R(Cat. No. TSR-H525a) HEK293 Reporter Cell was stimulated with serial dilutions of human TSLP protein (AcroBiosystems, Cat. No. TSP-H52Hb). The max induction fold was approximately 45.15 (Routinely tested).
高純度-SDS-PAGE, SEC-MALS
TSLP：純度經SDS－PAGE驗證大于90%，經SEC-MALS驗證大于90%
The purity of Human TSLP (R127A, R130A) Protein, His Tag (Cat. No. TSP-H52Ha) is greater than 95% verified by SDS-PAGE and more than 95% verified by SEC-MALS.
ACROBiosystems
inquiry@acrobiosystems.com
15117918562
（備注：姓名+公司）
參考文獻
1. Arnold, K.; Bordoli, L.; Kopp, J.; Schwede, T. The SWISS-MODEL workspace: A web-based environment for protein structure homology modelling. Bioinformatics 2006, 22, 195–201.
2. Varricchi G, Pecoraro A, Marone G, Criscuolo G, Spadaro G, Genovese A, Marone G. Thymic Stromal Lymphopoietin Isoforms, Inflammatory Disorders, and Cancer. Front Immunol. 2018 Jul 13;9:1595. doi: 10.3389/fimmu.2018.01595. PMID: 30057581; PMCID: PMC6053489.
3. Verstraete, Kenneth et al. “Structure and antagonism of the receptor complex mediated by human TSLP in allergy and asthma.” Nature communications vol. 8 14937. 3 Apr. 2017, doi:10.1038/ncomms14937
4. Corren J, Ziegler SF. TSLP: from allergy to cancer. Nat Immunol. 2019;20(12):1603-1609. doi:10.1038/s41590-019-0524-9