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截至2021年5月，全球已有近1300多項(xiàng)關(guān)于CAR-T的臨床試驗(yàn)證明了CAR-T細(xì)胞療法在癌癥治療特別是血液腫瘤治療中的巨大優(yōu)勢(shì)，然而其對(duì)實(shí)體瘤的治療效果卻十分有限。不同于血液瘤，實(shí)體瘤能夠構(gòu)建具有免疫抑制特性的腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment, TME)，從而影響CAR-T療法的功效。TME免疫抑制性改變會(huì)阻止免疫細(xì)胞向病灶的運(yùn)輸及T淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤的浸潤(rùn)，少數(shù)能夠浸潤(rùn)實(shí)體瘤的T細(xì)胞免疫反應(yīng)仍可能受到微環(huán)境中免疫抑制細(xì)胞或抑制因子的限制。此外，實(shí)體瘤的高度異質(zhì)性也限制了靶向單一抗原的CAR-T療法的療效。
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基于CAR-T細(xì)胞療法在臨床應(yīng)用中的優(yōu)勢(shì)，研究人員嘗試并成功改造其他工程化CAR免疫細(xì)胞，試圖克服CAR-T治療的局限性，為實(shí)體瘤治療提供新的方向。其中，CAR修飾的巨噬細(xì)胞(CAR-M)被認(rèn)為是一種有前途的細(xì)胞類(lèi)型。巨噬細(xì)胞主要通過(guò)吞噬體液和組織中的細(xì)胞殘片及病原體并呈遞抗原以激活淋巴或其他免疫細(xì)胞，令其對(duì)病原體做出反應(yīng)。在腫瘤微環(huán)境中，巨噬細(xì)胞是具有最高浸潤(rùn)率的先天免疫細(xì)胞并可與TME中幾乎所有細(xì)胞成分相互作用，刺激血管生成，增加腫瘤浸潤(rùn)，并介導(dǎo)免疫抑制⁽¹⁾。

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophage, TAM)同時(shí)具有腫瘤殺傷作用及促腫瘤作用。M1 型巨噬細(xì)胞被TLR或Th1細(xì)胞因子激活，具有很高的抗原呈遞能力的同時(shí)，還分泌活性氧(ROS)及促炎性細(xì)胞因子，與癌癥良好預(yù)后相關(guān)。相反，M2樣巨噬細(xì)胞被Th2衍生的細(xì)胞因子極化，促進(jìn)組織修復(fù)。同時(shí)，M2樣巨噬細(xì)胞可通過(guò)分泌腎上腺髓質(zhì)素和血管上皮生長(zhǎng)因子(VEGF)支持血管生成并表達(dá)免疫抑制分子，從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)⁽⁴⁾ (圖2)。

不同于T細(xì)胞，巨噬細(xì)胞是身體對(duì)病毒感染的第一反應(yīng)者，因此被認(rèn)為是細(xì)胞治療的重要方向。然而，由于巨噬細(xì)胞不易被基因療法和細(xì)胞療法中使用的標(biāo)準(zhǔn)病毒載體轉(zhuǎn)染，導(dǎo)致通過(guò)基因改造細(xì)胞攻擊癌癥的嘗試止步不前。2021年3月18日，美國(guó)Carisma Therapeutics公司（以下簡(jiǎn)稱為Carisma），宣布完成首例靶向Her2的CAR-M 療法（CT-0508）受試者給藥，標(biāo)志著CAR-M改造治療實(shí)體瘤進(jìn)入新紀(jì)元⁽⁶⁾。

Carisma研發(fā)團(tuán)隊(duì)通過(guò)基因工程技術(shù)改造CAR-M細(xì)胞，使其表達(dá)靶向Her2抗原的嵌合抗原受體的同時(shí)被激活分化成為促炎癥的M1型巨噬細(xì)胞。因此，改造后的CAR-M細(xì)胞不僅能夠靶向吞噬腫瘤細(xì)胞，還可以通過(guò)分泌促炎癥細(xì)胞因子，改變腫瘤附近的微環(huán)境，同時(shí)將腫瘤抗原呈現(xiàn)給T細(xì)胞，激活T細(xì)胞對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答。

圖2. A：腫瘤微環(huán)境（乳腺癌）促進(jìn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞表現(xiàn)型分化；B：促進(jìn)（TAM）M1和M2表現(xiàn)型分化的相關(guān)因子與BIOMARKER^{(4, 5)}

Carisma臨床前研究結(jié)果表明，CAR-M療法有可能克服T細(xì)胞療法在實(shí)體瘤治療中遇到的挑戰(zhàn)。在體外實(shí)驗(yàn)中，CAR-M細(xì)胞表現(xiàn)出抗原特異性吞噬作用和腫瘤清除效果，且不僅對(duì)Her2陽(yáng)性腫瘤有效，對(duì)Her2陰性的腫瘤也有一定的殺傷作用，功能上類(lèi)似原位腫瘤疫苗。在實(shí)體瘤異種移植小鼠模型中，單次輸注人CAR-M可明顯減少腫瘤負(fù)擔(dān)并延長(zhǎng)總體生存期（圖 3）。在人源化小鼠模型實(shí)驗(yàn)中CAR-M可誘導(dǎo)促炎性腫瘤微環(huán)境產(chǎn)生并增強(qiáng)抗腫瘤T細(xì)胞活性，在存在免疫抑制細(xì)胞的情況下，依然能夠?qū)е履[瘤的消退。對(duì)細(xì)胞活性表征結(jié)果的進(jìn)一步分析表明，CAR-M可表達(dá)促炎性細(xì)胞因子和趨化因子，將M2型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為M1型，上調(diào)抗原呈遞機(jī)制，募集抗原并將其呈遞給T細(xì)胞，同時(shí)抵抗免疫抑制細(xì)胞因子的作用⁽⁵⁾。

圖 3. A: CAR-M treated mice demonstrated a marked reduction in tumor burden; B: CAR-Ms conferred a prolongation of overall survival.

圖4. Incucyte-based phagocytosis of HER2 functionalized or control pH-Rodo-labeled beads by UTD or CAR-M.

圖 5. FACS-based phagocytosis of HER2? (MDA-468) or HER2+ (SKOV3) target tumor cells by UTD or CAR-M.

綜上，盡管CAR-M療法尚處于 “嬰兒期”， 想要真正進(jìn)入臨床仍需突破諸多技術(shù)要點(diǎn)，但其展示出得對(duì)于解決實(shí)體瘤治療難題的顯著優(yōu)勢(shì)不容小覷，為免疫治療提供了新的關(guān)鍵性突破。

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參考文獻(xiàn)：