神經緊張素（NTS）是由淋巴管內皮細胞產生的分泌肽，以往研究表明NTS通過旁分泌信號與與神經降壓素受體2（NTSR2）相互作用，抑制棕色脂肪組織的活性。然而，NTSR2的細胞類型特異性作用和長期生理功能，特別是它在白色脂肪細胞中的作用方式仍然未知。

2025年1月3日， 復旦大學生命科學學院李晉研究員、黃河研究員、鄭琰研究員團隊在Cell Research (IF28.1)發表題為“Neurotensin-Neurotensin Receptor 2 signaling in adipocytes suppresses food intake through regulating ceramide metabolism”的研究論文。文章闡明白色脂肪細胞中的NTS-NTSR2信號可以通過直接控制脂質代謝和GDF15的產生來調節食物攝入，神經酰胺C20-C24是調節哺乳動物食物攝入的關鍵因素。

轉錄組學分析發現，HFD顯著上調了Ntsr2的表達，特別是在附睪WATs（eWAT）中，因此研究團隊進一步探討了NTSR2在白色脂肪細胞中的功能。通過建立Ntsr2脂肪細胞特異性敲除小鼠模型，發現正常飲食飼養的Ntsr2 AKO小鼠和對照組小鼠體重擔當，但當喂食HFD時，Ntsr2 AKO小鼠的體重高于對照組小鼠；當把Ntsr2 AKO小鼠飼養于熱中性環境中時，體重也出現了類似的升高。此外，Ntsr2 AKO小鼠在葡萄糖耐量試驗和胰島素耐量試驗中的表現也較差。與Ntsr2-BKO小鼠相比，Ntsr2 AKO小鼠的食物攝入量顯著增加；通過對Ntsr2-AKO小鼠進行配對喂養，發現Ntsr2 AKO小鼠的代謝變化主要是由食物攝入引起的。將含有重組NTS肽的水凝膠注射到野生型C57BL6/J小鼠的iWAT或eWAT中，結果顯示NTS的局部釋放導致瘦小鼠和肥胖小鼠的食物攝入量減少，但對Ntsr2-AKO小鼠的食物攝入沒有影響，表明NTS通過與脂肪細胞中的NTSR2相互作用來調節食物攝入。上述結果表明，NTS-NTSR2信號通過對脂肪組織的直接影響來調節食物攝入。

磷酸化蛋白質組學分析顯示Ntsr2耗竭誘導了CerS2蛋白磷酸化的升高，免疫印跡結果證實NTS抑制了原代脂肪細胞中CerS2的磷酸化。通過脂質組學測定發現在Ntsr2 AKO小鼠的eWAT中，作為CerS2產物的C20-C24神經酰胺在所有神經酰胺中增加。由于內源性神經酰胺合成對食物攝入的生理功能尚未被報道，研究人員建立了CerS2基因單拷貝缺失小鼠模型。CerS2^+/-小鼠的食物攝入量減少，并在局部補充WATs中神經酰胺C22（而非C16）后得到上調。將含有shRNA的AAV注射到iWAT或eWAT中來敲低CerS2，可以降低局部神經酰胺C20-C24的豐度；CerS2敲低也使Ntsr2-AKO誘導的食物攝入上調正?；?。這些數據表明，脂肪細胞中的神經酰胺代謝有助于NTS-NTSR2信號調節食物攝入。進一步的分析表明NTS-NTSR2信號調節神經酰胺C20-C24的合成，進而影響WATs中UPR的水平。

3、NTS-NTSR2信號通過調節GDF15影響食物攝入

研究人員發現Gdf15基因及其編碼產物GDF15在Ntsr2-AKO小鼠的eWAT和iWAT（但不是BAT）中下調；不僅如此，GDF15蛋白在喂食飼料或HFD的Ntsr2-AKO小鼠的血清中也下調。相比之下，iWAT中水凝膠局部釋放NTS肽上調了瘦和肥胖小鼠的血清GDF15。為了驗證對照組和Ntsr2-AKO小鼠之間的食物攝入差異是否依賴于GDF15信號傳導，研究人員通過AAV注射敲低GDF15受體Gfral。結果顯示，Gfral的敲低消除了iWAT中Ntsr2-AKO或NTS局部治療引起的食物攝入變化，并使NTSR2 AKO小鼠的體重增長速度減慢。表明WATs中的NTS-NTSR2信號通過GDF15信號調節食物攝入。進一步測試表明，NTS-NTSR2信號傳導調節了C20-C24神經酰胺的合成，從而影響了小鼠GDF15的產生和食物攝入。

本研究為NTS-NTSR2信號在代謝調節中的功能和相關機制提供了獨特的見解。除了NTS，還發現了LEC產生的其他分泌蛋白，這些研究將共同啟發未來關于LEC如何通過分泌蛋白與外周器官/組織相互作用以及如何調節代謝穩態的工作。