新冠感染后康復者中有一部分會持續出現生理、心理或認知方面的癥狀，即長期新冠后遺癥（PASC），已構成了重大的全球健康挑戰，但其病理生理學尚不清楚，迄今為止尚未發現有效的治療方法，迫切需要更深入地了解不同患者亞群中發生機制。
2023年10月，賓夕法尼亞大學的研究人員在國際頂尖學術期刊Cell期刊發表了題為“Serotonin reduction in post-acute sequelae of viral infection”的研究論文。這項研究表明，新冠病毒的急性后遺癥與神經遞質血清素（又稱五羥色胺（5-HT），一種色氨酸代謝產物）的減少有關，并揭示了感染新冠病毒后持續炎癥導致長期神經系統癥狀的機制。這些發現為與長期COVID病毒持續存在相關的神經認知癥狀提供了可能的解釋，也為其它病毒后綜合征研究提供了方向。
技術路線圖?
研究結果?
● 低血清素水平是PASC的代謝特征
納入不同疾病狀態的COVID-19受試者，采用靶向代謝組學對受試者血漿進行分析，發現在急性COVID-19期間變化最強烈的代謝物是氨基酸及其衍生物；COVID-19急性PASC患者的血清素水平顯著降低。隨后納入了33名非SARS-CoV-2全身性病毒感染患者，發現患者血漿中同樣存在低血清素水平的情況，表明低血清素水平可能是全身性病毒感染的更普遍特征。
圖1. PASC患者體內缺乏血清素
●病毒性炎癥降低血漿中血清素水平
進一步探究急性感染和長新冠期間血清素下降的分子機制，通過建立不同病毒感染的小鼠模型，發現血清素水平的減少是新冠病毒、SARS-CoV-2和水泡性口炎病毒的普遍特征。
此外，還觀察到PASC患者中I型干擾素持續升高，且還發現通過抑制干擾素α受體（IFNAR）可防止poly（I:C）（可重建病毒誘導的炎癥）誘導的血清素減少，poly（I:C）受體—TLR3或ISG誘導STAT1基因缺陷的小鼠對poly（I:C）誘導的血清素水平也具有抗性。這些發現表明，病毒性炎癥可導致血清素耗竭。
圖2. 病毒性炎癥導致血清素缺乏
● 病毒炎癥阻斷腸道色氨酸的攝取
大部分循環血清產生于胃腸道，由腸色素細胞中的膳食色氨酸合成。研究發現PASC患者和病毒炎癥小鼠模型中的色氨酸水平均有所降低，說明色氨酸可用性降低可能通過底物限制導致血清素減少。
繼續探究腸道氨基酸導致色氨酸缺乏和血清素消耗的可能原因。轉錄組測序發現經poly（I:C）處理的小鼠腸道基因表達發生了強烈變化，大多數上調基因歸屬于病毒識別和炎癥途徑，關鍵氨基酸吸收基因表達下調，并得到了RT-qPCR驗證。
圖3. 病毒性炎癥阻斷腸道色氨酸的吸收
使用小鼠和腸道類器官重建poly（I:C）誘導的信號通路，發現色氨酸提取基因由TLR3介導的Ace2和Slc6a19表達顯著下調。來自SARS-CoV-2感染的人腸道組織中也存在病毒RNA，且ACE2和SLC6A19的轉錄在人體腸道類器官中有很強的抑制作用。
圖4. 病毒性炎癥誘導腸道基因表達改變的機制
進一步評估病毒炎癥期間氨基酸攝取基因上皮表達降低的后果。發現模型小鼠血漿中的中性氨基酸濃度顯著降低，ACE2的缺失會導致色氨酸水平逐步降低。運用同位素示蹤進一步證實了循環色氨酸來源于口服色氨酸，說明poly（I:C）處理阻止了對色氨酸的吸收，但繞過腸道吸收補充色氨酸可增加Poly（I:C）處理后小鼠的血清素水平。整體表明病毒誘導的炎癥會損害腸道色氨酸的攝取，從而導致全身血清素耗竭。
圖5. 病毒性炎癥抑制腸道氨基酸的吸收
●病毒性炎癥損害血清素的儲存
研究表明，急性VSV感染、慢性LCMV感染和poly（I:C）注射后均會導致血小板顯著下降。進一步探究發現病毒性炎癥驅動血小板過度活化，經TLR3-IFN-STAT1信號轉導來導致血小板減少，最終致全身血清素運輸受損。此外，在病毒炎癥期間，介導血清素周轉的單胺氧化酶（MAO-A）的腸道轉錄水平及血清素降解產物—5-羥基吲哚乙酸（5-HIAA）水平增加，表明血清素周轉增強。
圖6. 病毒性炎癥會損害血清素的儲存
●血清素的減少損害迷走神經信號傳導和記憶功能
最后探討外周血清素耗竭對PASC個體的影響?；赑ASC患者神經認知表現障礙的癥狀，發現poly（I:C）處理和血小板降低都會損害記憶功能，而使用選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRI）和補充色氨酸可恢復小鼠的正常認知能力，表明血清素減少與普遍的神經認知表現之間存在關聯。
短期記憶的獲得是由海馬體驅動的，COVID-19患者的海馬體活動減少，但大腦中的血清素水平卻不受病毒炎癥的影響，表明血清素的外周減少是導致認知障礙的原因，而使用5-羥色胺前體—5-羥基色氨酸（5-HTP）恢復外周血清素水平可挽救經模型小鼠的認知能力。體外系統中，迷走神經對血清素的治療反應強烈，整體揭示了血清素的減少會抑制迷走神經信號傳導，從而損害認知功能。
圖7. 血清素減少會損害迷走神經信號和記憶功能
研究結論?
該研究以靶向代謝組學發現的血清素為切入點，通過一系列體內外實驗發現病毒性炎癥會通過三種機制減少血清素：減少腸道對血清素前體色氨酸的吸收；血小板過度激活和減少來影響血清素的儲存；單胺氧化酶（MAO-A）介導的血清素周轉增強。此外還發現外周血清素的減少會損害迷走神經信號傳導和記憶功能。該研究創新性地為新冠后遺癥（PASC）中與病毒持續存在相關的神經認知癥狀提供了一個可能的解釋，也為PASC的診斷和治療提供了一定的方向。
參考文獻
Wong AC, Devason AS, Umana IC, et al. Serotonin reduction in post-acute sequelae of viral infection. Cell. 2023
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