“叛變軍師”TGF-β，如何調(diào)控腫瘤微環(huán)境-商家動態(tài)-資訊-生物在線

“叛變軍師”TGF-β，如何調(diào)控腫瘤微環(huán)境

作者：北京百普賽斯生物科技股份有限公司 2021-03-17T11:07 (訪問量:8006)

轉(zhuǎn)化生長因子β（Transforming growth factor beta，TGF-β），屬于轉(zhuǎn)化生長因子超家族的多功能細(xì)胞因子，由多種組織細(xì)胞廣泛產(chǎn)生。TGF-β?信號通路是由成員眾多的多功能細(xì)胞因子，與相應(yīng)的受體、細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子組成的通路，并通過自分泌和旁分泌調(diào)節(jié)細(xì)胞行為，調(diào)控細(xì)胞增殖、分化、粘附、衰老和凋亡等功能，在胚胎發(fā)育、免疫反應(yīng)和腫瘤發(fā)展等生物學(xué)過程中起著至關(guān)重要的作用。

見風(fēng)使舵的TGF-β

TGF-β在腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移過程中具有雙重作用，會根據(jù)腫瘤的發(fā)展進(jìn)程，表現(xiàn)出抑制腫瘤和促進(jìn)腫瘤這兩種完全相反的應(yīng)答反應(yīng)。

在正常細(xì)胞和癌前細(xì)胞中，TGF-β主要通過抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡和維持基因組穩(wěn)定性來充當(dāng)腫瘤抑制因子，從而抑制腫瘤的生長。而隨著腫瘤發(fā)育，腫瘤細(xì)胞可以適應(yīng)或選擇性繞過TGF-β的抑制功能。此時(shí)的?TGF-β?就能成為腫瘤細(xì)胞生長的促進(jìn)因子。

TGF-β?通過多種機(jī)制實(shí)現(xiàn)其腫瘤促進(jìn)作用。

1.腫瘤利用TGF-β促進(jìn)腫瘤的上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化?(EMT)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移、侵襲、內(nèi)滲和外滲。

2.TGF-β可以通過旁分泌的方式形成有利于腫瘤轉(zhuǎn)移的腫瘤微環(huán)境（Tumor microenvironment, TME），激活癌癥相關(guān)的成纖維細(xì)胞（cancer-associated fibroblasts, CAF），促進(jìn)血管生成，產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)（Extra Cellular Matrix, ECM）并抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移（圖1）。
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圖1. TGF-β的促癌和抑癌作用

TGF-β：調(diào)控腫瘤微環(huán)境

腫瘤微環(huán)境（TME）在腫瘤免疫逃逸過程中具有關(guān)鍵作用。腫瘤微環(huán)境（TME）是指腫瘤在發(fā)生和發(fā)展過程中所處的內(nèi)環(huán)境，由腫瘤細(xì)胞本身、相鄰正常組織中的間質(zhì)細(xì)胞，以及這些細(xì)胞所釋放的眾多細(xì)胞因子等共同組成。這種微環(huán)境構(gòu)成了一個(gè)屏障，幫助腫瘤細(xì)胞躲避機(jī)體的免疫防線，最終導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生及轉(zhuǎn)移。因此，腫瘤微環(huán)境（TME）是腫瘤發(fā)展的重要機(jī)制，也是腫瘤臨床治療領(lǐng)域亟待探索的關(guān)鍵問題。

TGF-β誘導(dǎo)的腫瘤微環(huán)境（TME）是腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的重要步驟。主要途徑如下：

1.?TGF-β可以激活/分化成纖維細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞、上皮腫瘤細(xì)胞、脂肪組織來源的干細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞（圖2 a）。?相關(guān)的成纖維細(xì)胞（CAFs）是腫瘤微環(huán)境（TME）的關(guān)鍵組成部分，通過提供細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)和細(xì)胞因子，刺激免疫逃逸和促進(jìn)血管生成。內(nèi)皮細(xì)胞位于血液和淋巴管的表面，血管通過輸送血液/氧氣/營養(yǎng)物質(zhì)，清除廢物并控制免疫細(xì)胞和其他物質(zhì)的進(jìn)入和排出來滋養(yǎng)腫瘤，TGF-β直接和間接作用于內(nèi)皮細(xì)胞來促進(jìn)TME中的血管生成、遷移?(圖2 b)。

2.腫瘤微環(huán)境（TME）中散布著各種先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞，TGF-β通過調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境（TME）中免疫細(xì)胞類群的功能來抑制免疫系統(tǒng)。

TGF-β主要通過抑制T細(xì)胞的活化、增殖、分化和遷移來抑制腫瘤的適應(yīng)性免疫(圖2 c)。TGF-β通常抑制原始CD4 + T細(xì)胞分化為不同的效應(yīng)子亞型，但是卻可以誘導(dǎo)初始T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為Treg細(xì)胞（調(diào)節(jié)性T細(xì)胞），發(fā)揮免疫抑制作用。
TGF-β還可以通過抑制腫瘤抗原的加工和DCs的表達(dá)來阻斷細(xì)胞毒性CD8 + T細(xì)胞的活化和成熟，并通過抑制IFNγ和IL2的表達(dá)來抑制CD8 + T細(xì)胞的增殖。
此外，TGF-β還可以促進(jìn)CD8 + T細(xì)胞中抗原誘導(dǎo)的程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）表達(dá)，從而導(dǎo)致T細(xì)胞衰竭。

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圖2. TGF-β在腫瘤微環(huán)境（TME）中的功能
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聯(lián)合治療或成制勝法寶

由于TGF-β涉及腫瘤發(fā)生發(fā)展過程的多個(gè)方面，抑制TGF-β信號傳導(dǎo)為抗腫瘤治療提供了多個(gè)研究靶點(diǎn)，這也成為當(dāng)下新型抗癌療法熱門研發(fā)領(lǐng)域。

癌細(xì)胞經(jīng)常從TGF-β誘導(dǎo)的細(xì)胞抑制反應(yīng)中逃逸，由于大多數(shù)癌癥患者通常在化療、靶向治療或放療后表現(xiàn)出復(fù)發(fā)癥狀，單一的治療方案響應(yīng)率有限。因此聯(lián)合療法已成為了這個(gè)領(lǐng)域主要發(fā)展方向之一，包括與免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如PD-1/L1抗體）、細(xì)胞毒性藥物、放療、癌癥疫苗等聯(lián)用。?目前臨床研究數(shù)據(jù)來看，PD-L1抗體與TGF-β抗體聯(lián)合使用的抗腫瘤效果比單藥治療明顯（表1）。但TGF-β抑制劑如何在患者中引發(fā)抗癌作用尚不明確，進(jìn)一步深入理解腫瘤患者機(jī)體中各個(gè)組分與TGF-β信號間的互相作用，是未來提高臨床療效的關(guān)鍵。

表1??PD-L1抗體與TGF-β抗體聯(lián)合使用

TGF-β信號傳導(dǎo)在腫瘤免疫逃逸中的重要作用使它在科學(xué)研究和臨床研究中引起極大關(guān)注。深入了解TGF-β的機(jī)制可協(xié)助臨床一線人員優(yōu)化腫瘤治療方案，為生物藥企業(yè)開發(fā)新的癌癥治療藥物提供可靠的指導(dǎo)方向。

ACROBiosystems自主開發(fā)的一系列TGF-beta 1、Latent TGF-beta 1、TGF-beta 3、TGF-beta RII蛋白，生物活性經(jīng)Cell based assay /ELISA等多種技術(shù)驗(yàn)證，并獲得客戶良好反饋。且免費(fèi)提供相應(yīng)的protocol，幫助您縮短研發(fā)周期。

產(chǎn)品列表
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分子名	貨號	產(chǎn)品描述
TGF-beta ? 1	TG1-H4212	ActiveMax? Human TGF-Beta 1 / TGFB1 Protein, Tag Free
	TG1-H8217	Biotinylated Human TGF-Beta 1 / TGFB1 Protein, Avitag?
	TG1-M5218	Mouse TGF-Beta 1 / TGFB1 Protein
TGF-beta ? RII	TG2-H5252	Human TGF-beta RII / TGFBR2 Protein, Fc Tag
	TG2-H82E4	Biotinylated Human TGF-beta RII / TGFBR2 Protein, His,Avitag?
	TG2-H82F6	Biotinylated Human TGF-beta RII / TGFBR2 Protein, Fc,Avitag? ? (MALS verified)
	TG2-H52H5	Human TGF-beta RII / TGFBR2 Protein, His Tag (MALS verified)
	TG2-M82H5	Biotinylated Mouse TGF-beta RII / TGFBR2 Protein, His,Avitag?
LAP ? (TGF-beta 1)	LAP-H5245	Human LAP (TGF-beta 1) Protein, His Tag
LAP ? (TGF-beta 1)	LAP-H82Q6	Biotinylated Human LAP (TGF-beta 1) Protein, His,Avitag?
Latent ? TGF-beta 1	TG1-H524x	Human Latent TGF-beta 1 / TGFB1 Protein, His Tag
	TG1-H82Qb	Biotinylated Human LAP (TGF-beta 1) Protein, His,Avitag?
	TG1-C5243	Cynomolgus Latent TGF-beta 1 (C33S) Protein, His Tag
TGF-beta ? 3	TG3-H8218	Biotinylated Human Latent TGF-beta 3 / Latent TGFB3 Protein, ? Avitag?

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驗(yàn)證數(shù)據(jù)

生物活性經(jīng)多平臺驗(yàn)證

ELISA

Immobilized ActiveMax? Human TGFB1, Tag Free (Cat. No.?TG1-H4212) at 2 μg/mL (100 μL/well) can bind Human TGFBR2, Fc Tag (Cat. No.?TG2-H5252) with a linear range of 0.3-5 ng/mL (QC tested).

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Immobilized Human LAP (TGF-beta 1), His Tag (Cat. No.?LAP-H5245) at 2 μg/mL (100 μL/well) can bind Biotinylated Human ITGAV&ITGB6 Heterodimer Protein, His,Avitag&Tag Free (Cat. No. IT6-H82E4) with a linear range of 0.8-25 ng/mL (QC tested).

點(diǎn)擊申請Protocol

Cell based assay
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ActiveMax? Human TGFB1, Tag Free (Cat. No.?TG1-H4212) inhibits the IL-4-dependent proliferation of TF-1 cells. The ED50 for this effect is 0.43-0.91 ng/mL (Routinely tested).

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