一、Cell︱縱向多組學揭示了腸易激綜合征潛在機制
腸易激綜合征（IBS）是一種全球流行性疾病，以便秘型（IBS-C）、腹瀉型（IBS-D）或混合型（IBS-M）為主，其發病機理涉及胃腸道運動、腸道分泌物、內臟超敏性和腸道通透性的變化，而這些均可通過腸道菌群進行調節。本研究針對IBS進行了多組學縱向研究（包括腸道微生物組、代謝組、宿主表觀基因組和轉錄組），最終確定了IBS亞類型特異性、癥狀相關的微生物組成和功能變異。
(1) 宏基因組學測序分析發現，與健康對照組（HCs）或IBS-D受試者相比，IBS-C患者體內微生物組成隨時間的變化呈現更大的變異性，此外，IBS癥狀嚴重程度與腸道菌群的功能變異相關；
(2) 代謝組學分析發現，IBS-C患者糞便短鏈脂肪酸（SCFAs）如丙酸鹽、丁酸鹽和乙酸鹽顯著低于HC組，IBS-D患者糞便中色氨酸和色胺均顯著增加。此外，與HC相比，IBS-D患者糞便中未結合的初級膽汁酸（BA）量明顯更高，而在IBS-C患者顯著降低；
(3) 宏基因組與代謝組學關聯分析發現，嘌呤代謝途徑參與了IBS的病理生理，其中2種Lachnospiraceae菌株的生長培養基中次黃嘌呤明顯減少，移植Lachnospiraceae菌的無菌小鼠體內次黃嘌呤水平較低，進一步證明腸道微生物參與了IBS腸道嘌呤代謝途徑的調控；
(4) 人的黃嘌呤氧化酶（由XDH基因編碼）的基因在IBS-C和IBS-D患者結腸活檢樣本中均表達升高，且IBS患者嘌呤核苷磷酸化酶（PNP，嘌呤再生途徑中的第一個基因）的表達比HC中高約2倍，而PNP表達的上調與次黃嘌呤水平之間存在負相關，因此，微生物組和宿主共同參與了次黃嘌呤庫的耗盡。
Longitudinal Multi-omics Reveals Subset-Specific Mechanisms Underlying Irritable Bowel Syndrome. 2020. Cell. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.08.007.
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二、Science︱腸道菌群代謝物肌苷影響免疫檢查點抑制劑療效
現有的惡性腫瘤治療手段中，免疫檢查點抑制劑（ICB）是有效的熱點策略之一。然而在臨床治療中，患者對于ICB治療敏感性存在明顯異質性，有的腫瘤對于ICB治療顯示出耐藥性。最近研究表明，腸道菌群可以影響抗腫瘤免疫反應，特定的微生物組成可以調控ICB療效，但其潛在機制尚不清楚。
(1) 抗CTLA-4或抗PD-L1抗體均可改善結腸癌（CRC）小鼠模型疾病表型，相同劑量下，前者效果更好。對ICB處理小鼠進行菌群測序分析和厭氧培養，鑒定到7種ICB特異細菌分離株和4種對照組特異細菌分離株；
(2) 構建CRC異位移植小鼠模型，ICB治療后，與無菌小鼠對比，SPF小鼠模型的腫瘤在抗CTLA4治療后更小，若去除SPF小鼠體內菌群，ICB療效則會降低；將腫瘤細胞注射到無菌（GF）及5種分離細菌單菌落化的小鼠中，進行抗CTLA-4治療后發現三種菌群（B. pseudolongum、Lactobacil-lus johnsonii (L. johnsonii)、Olsenella）能夠增強抗CTLA4的療效，其中B. pseudolongum也能夠促進抗PD-L1療效；
(3) 代謝組學分析發現B. pseudolongum定植小鼠血清中嘌呤代謝物肌苷水平增加最為顯著，機制研究發現，肌苷通過腺苷2A受體-cAMP-PKA信號誘導CREB激活，促進Th1分化，從而增強ICB的治療效果；
(4) 腸癌小鼠口服肌苷結合抗CTLA-4和CpG（一種廣泛使用的抗腫瘤輔助劑）處理可顯著減輕腫瘤重量，在膀胱癌和黑色素瘤小鼠模型中，在共刺激信號存在情況下，肌苷能有效提高抗CTLA-4效果。
Microbiome-derived inosine modulates response to checkpoint inhibitor immunotherapy. Science 2020. https://doi.org/10.1126/science.abc3421.
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三、Cell Metabolism | 內源性代謝物α-酮戊二酸可延長小鼠壽命
新陳代謝與年齡緊密相連。α-酮戊二酸（AKG）是三羧酸循環中的一種關鍵代謝產物，其水平會隨空腹、運動和衰老等狀態而變化。前期研究發現，AKG在促進新陳代謝、為細胞過程提供能量、刺激膠原蛋白和蛋白質的合成、干細胞發育等方面具有重要作用，也可延長酵母、秀麗隱桿線蟲的壽命，成為各個領域研究人員的研究熱點。本研究發現AKG能顯著延長小鼠壽命和存活率，是AKG在哺乳動物上的首次研究。
(1) C57BL/6小鼠采用常規飼料喂養18個月后換成含CaAKG的飼料繼續喂養，結果發現，膳食補充2％CaAKG可以顯著延長雌性小鼠平均壽命和存活率，而雄性小鼠的存活率雖然沒有顯著提高，但其平均壽命也得到了延長；
(2) 采用脆弱指數（由31種表型組成）對健康惡化情況進行評估，無論是雌性還是雄性小鼠，CaAKG都能降低衰老表型的發病率和嚴重程度，并延緩發??；
(3) 采用混合模型測試發現CaAKG治療顯著緩解雌性小鼠年齡依賴性的多個表型（毛發顏色喪失、毛發豎起、駝背、皮炎等）的嚴重性，同時雄性小鼠一些表型的嚴重程度也得到緩解。當然并非所有表型都得到改善，隨衰老而下降的心臟功能沒有得到改善。重要的是，沒有發現CaAKG有任何重大不良反應；
(4) 對18月齡的雌性小鼠進行CaAKG治療，28月齡時測定小鼠血清炎性細胞因子水平，發現CaAKG喂養的小鼠炎性細胞因子顯著降低，同時具有抗炎特性并有助于維持正常組織動態平衡的IL-10水平增加。
Alpha-Ketoglutarate, an Endogenous Metabolite,Extends Lifespan and Compresses Morbidity in Aging Mice .Cell Metabolism. 2020. doi:10.1016/j.cmet.2020.08.004
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四、Cell Metabolism | 溫暖環境可通過腸道菌群防止骨質流失
骨質疏松癥是一種與衰老相關的骨骼疾病，其特點是骨密度降低、微結構退化、骨折風險增加。骨重塑是由存在于骨中的兩種主要細胞協調作用而實現的:負責骨形成的成骨細胞和參與骨吸收的破骨細胞。不過現代研究發現腸道菌群已經成為包括骨骼在內的宿主生理的重要調節器。有研究表明，宿主對冷熱環境的適應部分是由腸道菌群組成的改變介導的。然而，目前尚不清楚環境溫度是否會影響微生物群的組成進而對骨骼形態和強度產生影響。
(1) 16周齡雌性小鼠暴露在34℃ 飼養8周，盡管骨骼尺寸保持不變，但骨骼強度和密度卻得到了很大的改善，表明溫暖環境暴露對成年期小鼠的生物力學骨骼參數產生有益影響，而這些影響與食物攝入量減少無關；
(2) 對平均溫度、緯度、鈣消耗和維生素D水平相關的骨質疏松癥發病率的全球流行病學數據進行分析發現，溫度升高，髖部骨折發生的事件越少，而與其他因素無關。16周齡小鼠進行卵巢切除手術，并暴露于34℃或室溫下8周，發現溫暖環境暴露可阻止卵巢切除引起骨損失；
(3) 對24周齡雌性小鼠在34℃下暴露8周后的盲腸和糞便中的微生物進行測序分析，結果顯示溫暖環境暴露導致腸道菌群群組成出現顯著變化，并且與年齡、性別或激素狀況無關；將溫暖環境中小鼠的菌群移植到骨質疏松小鼠中，結果發現后者骨質迅速得到改善；
(4) 對脛骨進行了RNA測序，結果顯示溫熱暴露和溫暖菌群可改善卵巢切除誘導的轉錄性骨重構。此外，溫暖暴露或溫暖菌群移植使成骨細胞活性和活性破骨細胞數量之間的平衡向骨形成轉移；
(5) 宏基因組學分析，發現溫暖環境促進微生物多胺產生進而影響成骨細胞活性，并減少破骨細胞數量。
Warmth Prevents Bone Loss Through the Gut Microbiota .Cell Metabolism. 2020. doi:10.1016/j.cmet.2020.08.012.
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五、Nature Communications | 微生物和代謝譜整合分析發現硫代謝和克羅恩病相關
克羅恩?。–D）的發病機制被認為是由遺傳環境、免疫和微生物等因素相互作用所驅動的。先前CD患者的橫向研究表明，CD相關性營養不良的特征是腸道細菌多樣性降低，且與某些菌群相對豐度變化有關；而縱向研究表明，疾病期間腸道菌群出現動態波動，并確定了與疾病表型、活動和治療響應相關的微生物特征，但菌群導致CD的致病機制仍不清楚。
(1) 對29例接受造血干細胞移植（HSCT）的CD患者進行5年隨訪研究，在基線（HSCT之前）和HSCT后5年（包括活動性期、非活動性期）各個時間點收集糞便樣品進行16S rRNA測序分析，發現活動性疾病患者的群落豐度和α多樣性降低，細菌代謝功能存在差異?；顒有约膊』颊咧信c硫轉運系統和其他離子轉運系統有關的代謝途徑、脫硫弧菌和大腸桿菌富集；非活動性疾病患者中基礎生物合成通路及擬桿菌屬、嗜膽菌屬等出現富集；
(2) 選取3例不同響應的CD患者糞便樣本對野生型（WT）和IL-10敲除無菌小鼠進行糞菌移植，發現從活動期和非活動期疾病患者移植的菌群足以致所有IL-10敲除受體小鼠重現疾病表型，而緩解期患者糞便樣本定植的IL-10敲除小鼠沒有出現疾病表型；
(3) 將CD患者的糞便移植到GF小鼠體內，可以誘導人源化小鼠出現炎癥反應，通過非靶向和靶向代謝組學研究，炎癥和非炎癥小鼠之間的存在顯著代謝差異，與CD患者中觀察到的現象一致，硫代謝失調與人源化小鼠炎癥的發生有關，并且膽酸7-硫酸鹽、石膽酸及其衍生物與小鼠炎癥狀態相關；
(4) 利用宏基因組學對參與硫代謝的功能模塊進行分析，發現定植活性期患者微生物群的小鼠體內磺酸鹽、蛋氨酸、半胱氨酸和?；撬徂D運系統出現富集。這些代謝變化與硫酸鹽還原菌（包括脫硫弧菌和梭狀芽孢桿菌）相對豐度增加相一致，表明硫代謝與微生物群密切相關并在CD中具有重要作用。
Integrated microbiota and metabolite profiles link Crohn's disease to sulfur metabolism. Nature Communications. 2020. doi: 10.1038/s41467-020-17956-1.
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六、GUT | 西方飲食會影響壞死性胰腺炎的死亡率-丁酸鹽發揮重要作用
細菌血癥通常是感染的壞死性胰腺炎發生的危險因素。先前研究表明，腸道屏障的通透性增加和腸道微生物群的改變與感染并發癥有關。表明壞死性胰腺炎的感染可能是由腸道細菌引起的。本研究中探索了西式飲食對壞死性胰腺炎的影響以及該影響通過何種方式誘導發生。
(1) 正常飲食（SD）和西方飲食(WD) C57BL/6小鼠胰腺管注射?；撬幔═A）誘導壞死性胰腺炎(ANP)，發現WD組ANP小鼠的死亡率、全身炎癥和細菌傳播增加；同時WD+ANP小鼠革蘭氏陰性細菌（大腸桿菌）豐度更高，表明WD+ANP小鼠存在明顯的全身感染；
(2) 盲腸內容物和盲腸組織16S rRNA顯示，WD+ANP小鼠腸道微生物群的特征多樣性方面顯著降低，埃希菌屬(Escherichia )/ 志賀氏菌屬(Shigella)大量繁殖；非靶向、靶向代謝組學分析，發現丁酸鹽、氨基酸和碳水化合物等代謝物顯著減少；
(3) 對小鼠進行5天的抗生素治療，發現WD+ANP小鼠盲腸組織中大腸桿菌/志賀氏菌的相對豐度顯著降低，同時小鼠的死亡率顯著降低；通過糞菌移植（FMT）或無菌糞便濾液（SFF）移植，發現與SFF受體小鼠相比，接受FMT的胰腺炎小鼠的細菌傳播、死亡率都顯著增加；
(4) 將丁酸鹽添加到WD 小鼠飲用水（100 mM）中，或者通過腹腔注射（500 L，40 mM）給藥，兩種方式均可降低血清內毒素水平和血液中革蘭氏陰性細菌擴散，WD + ANP小鼠的存活率顯著提高，并且只有口服丁酸鹽可防止胰腺感染大腸桿菌，表明口服丁酸鹽具有更大的保護作用；
(5) 胰腺炎患者（AP）與健康志愿者（HV）糞便樣本進行16S rRNA分析，發現AP組和HV組的微生物群組成不同，AP組變形菌門豐度以及大腸埃希菌/志賀氏菌和鏈球菌屬增加，而產生丁酸鹽的菌株減少。
Western-type diet influences mortality from necrotising pancreatitis and demonstrates a central role for butyrate. GUT. 2020. doi:10.1136/gutjnl-2019-320430.
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七、Nature Communications | 短鏈脂肪酸調節IL-22產生和腸道免疫
先天性淋巴樣細胞（ILC）和CD4+T細胞產生IL-22對于腸道免疫至關重要。研究認為腸道菌群是腸道中IL-22產生的關鍵因素，但調節機制尚不清楚。
(1) 從野生型（WT）C57BL/6J（B6）小鼠中分離CD4+T細胞和ILC細胞與短鏈脂肪酸（SCFAs）進行體外共培養，乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽均可增加IL-22的mRNA和蛋白表達或其水平，表明SCFA促進ILC和CD4+T細胞中IL-22的表達；
(2) 體內研究發現丁酸鹽可以促進ILC和CD4+T細胞中IL-22的表達，丁酸鹽可抑制組蛋白脫乙?；?HDAC)活性，并與G蛋白受體41(GPR41)結合促進芳烴受體（AhR）和缺氧誘導因子1α（HIF1α）表達，從而上調IL-22；也可以通過激活mTOR和Stat3調節HIF1α和AhR的表達；
(3) 機制上，丁酸鹽可促進HIF1α與IL-22啟動子的HRE區域結合，從而誘導IL-22啟動子HRE區域組蛋白乙酰化，從而增強IL-22表達；
(4) 在檸檬酸桿菌感染誘導的小鼠結腸炎模型中，補充丁酸鹽可促進IL-22的產生，從而保護腸道免受炎癥的侵襲，緩解小鼠結腸炎。
Intestinal microbiota-derived short-chain fatty acids regulation of immune cell IL-22 production and gut immunity. Nature Communications. 2020, doi: 10.1038/s41467-020-18262-6.
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八、Circulation | 社區中年人群急性運動代謝結構變化
運動對代謝、炎癥、血管、心臟和其他系統具有多效有益作用，然而運動介導的健康益處的分子機制仍不清楚。已有小樣本人群研究發現，在急性運動期間循環分子(包括外泌體、代謝物、蛋白質和非編碼RNAs)在運動誘導的心臟代謝益處方面發揮重要作用。
(1) 本研究納入411名社區志愿者在急性運動12分鐘前后分別進行心肺運動測試（CPET）和代謝組學分析，發現588種代謝物中有502種發生顯著變化，比如與胰島素抵抗相關的代謝物減少，與脂解、一氧化氮生物利用度和脂肪褐變相關的代謝產物增加，以及與心臟代謝相關的許多代謝物發生了有利變化；并在獨立樣本（n = 783）中進行驗證；
(2) 運動引起的代謝物變化與運動量、性別和體重指數（BMI）存在不同相關性，如在BMI較高的個體中，某些代謝物的有利改變有所減弱；女性中，盡管運動相對較少，但某些心臟保護代謝物的偏移量更大；
(3) 利用心肺運動測試（CPET）期間運動反應的多維表型，探索了靜息代謝狀況與預測未來心血管疾?。–VD）的運動反應模式相關的情況。結果發現，運動前不同的代謝物水平與體能的不同生理維度有關（例如通氣效率，運動血壓，整體有氧運動能力）；
(4) 將代謝物與死亡率和CVD進行關聯分析，確定了運動介導的與預后相關的四個特征代謝物變量，并在獨立隊列中進行了分析（n = 2045），其中兩個與平均隨訪23.1年的總死亡率相關。
Metabolic architecture of acute exercise response in middle-aged adults in the community. Circulation. 2020. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.050281.
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九、Nature Communications | 限制必需氨基酸決定了對膳食蛋白稀釋的代謝反應
膳食蛋白稀釋（DPD）即減少飲食中的蛋白質攝入或用其它營養元素替代可促進代謝重塑，改善代謝健康，但驅動這種響應的確切營養成分仍不清楚。
(1) 通過蛋白質限制飲食（酪蛋白飲食）模擬氨基酸供應，證明了限制必需氨酸（EAA）而不是非必需氨基酸可驅動對整體氨基酸剝奪的代謝響應，且獨立于飲食中的碳水供應；此外，可改善小鼠的葡萄糖代謝和胰島素敏感性；
(2) 系統性的剝奪蘇氨酸和色氨酸都足以引起飲食和氨基酸轉運子基因缺失所致氨基酸限制的代謝響應，且不依賴于總體氨基酸的供應，說明蘇氨酸與色氨酸的限制是介導EAA誘導的系統性代謝應答的充要條件；
(3) 限制飲食蘇氨酸可以延緩肥胖相關代謝功能障礙的發展，而這種代謝重構需要肝臟來源的FGF21參與；
(4) 對小鼠肝細胞進行基因編輯使其能夠合成蘇氨酸，可以逆轉蘇氨酸限制飲食對健康的促進作用。
Restriction of essential amino acids dictates the systemic metabolic response to dietary protein dilution. Nature Communications. 2020. doi: 10.1038/s41467-020-16568-z.
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十、Nature Communications | 限時進食改變脂質和氨基酸代謝節律而不影響生物鐘基因表達
限時攝食(TRF)可以改善新陳代謝，通過減少能量攝入來減輕體重，可以在不依賴于每日能量攝入的情況下提高全身胰島素敏感性和β細胞反應性，延長禁食時間可以改善血糖控制并降低心血管疾病的發生率。為了闡明短期TRF的作用機制，本研究對11名超重/肥胖男性進行了隨機交實驗，研究TRF(每天8小時進食期)和延長限時攝食(EXF，每天15小時進食期)對骨骼肌、血清代謝組和轉錄組的影響。
(1) 分析了TRF和EXF周期性共有和特有的轉錄本、骨骼肌和血清代謝物，TRF使骨骼肌轉錄本（而非骨骼肌或血清的代謝物）的振幅增大；代謝物的晝夜節律失調；
(2) 兩種進食模式下，核心生物鐘基因在骨骼肌中表達是相似的，皮質酮，皮質醇和可的松均顯示出明顯的周期性；
(3) 骨骼肌代謝物EXF在脂肪酸代謝通路富集，TRF在亮氨酸，異亮氨酸和纈氨酸代謝通路富集，血清代謝物EXF富集在多不飽和脂肪酸通路，TRF富集在脂肪酸代謝通路；脂質是血清中最大的一類周期性代謝物，骨骼肌主要的代謝物是脂質和氨基酸；
(4) TRF誘導了骨骼肌中多個氨基酸轉運基因和代謝物的節律性，引起氨基酸相關的代謝物濃度峰值提前。
Time-restricted feeding alters lipid and amino acid metabolite rhythmicity without perturbing clock gene expression. Nature Communications. 2020. doi: 10.1038/s41467-020-18412-w.
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