HMGB1（High mobility group box-1 protein，高遷移率族蛋白B1）是存在于真核細胞核內的非組蛋白染色體結合蛋白，參與DNA損傷修復和基因組穩定性維持。HMGB1屬于HMG蛋白家族，因其在聚丙烯酞胺凝膠電泳(PAGE)中遷移速度快且沒有聚集跡象而得名。HMG家族包含HMGB、HMGN和HMGA三個高度保守的核蛋白亞家族。與其他同家族蛋白相比，HMGB1存在范圍更廣，在哺乳動物的幾乎所有細胞和組織內均有表達。

圖1 HMGB1結構

HMGB1是一個高度保守的含有215個氨基酸殘基的單鏈多肽，N端富含帶正電荷的賴氨酸，C末端富含帶負電荷的天門冬氨酸和谷氨酸，又稱酸性尾巴，分子量約為24894 Da。從氨基端到羧基端的結構依次為9-79氨基酸殘基的A box，95-163氨基酸殘基的B box和186-215僅含谷氨酸和天冬氨酸殘基的受體結合模體。結構功能分析顯示HMGB1的B box是發揮炎癥的功能區域，而A box是B box的拮抗位點。

HMGB1是介導感染、組織損傷和炎癥的重要因子。正常情況下，HMGB1主要位于細胞核內并充當DNA的伴侶與染色質結合，但它也可以在各種應激條件下從細胞核穿梭到細胞質。目前已知的細胞外HMGB1來源主要分為兩種途徑，即主動分泌與被動釋放。其中：1. 主動分泌：巨噬細胞、單核細胞、垂體細胞、上皮細胞等受LPS，TNFα，IFNγ，IL-1等刺激后，HMGB1可通過非典型由囊泡介導的途徑主動分泌到細胞外；2. 被動釋放：細胞損傷或壞死后可釋放HMGB1，但需要注意的是細胞凋亡過程中并不釋放HMGB1。HMGB1被巨噬細胞等主動分泌或在感染和從受損/壞死細胞中釋放后，其功能為招募炎癥細胞并在巨噬細胞、樹突細胞及自然殺傷細胞之間進行信號介導。細胞外HMGB1能激活內皮細胞，促進血管生成，增強造血干細胞遷移，并引發局部或全身的炎癥。

圖2 應激期間HMGB1的主動分泌¹

1999年，H.Wang等人發表論文，首次報道了HMGB1是由脂多糖（LPS）刺激的巨噬細胞釋放，確定HMGB1是敗血癥的促炎細胞因子，而這一發現為以后研究HMGB1在炎癥過程和其他慢性炎癥性疾病中的作用奠定了基礎。隨后大量研究揭示了HMGB1在不同細胞（如單核細胞、自然殺傷細胞（NK）、樹突狀細胞 (DCs)、血小板和內皮細胞）中主動分泌，以及在感染和從受損/壞死細胞的細胞核中被動釋放的過程。如圖2所示，HMGB1的主動分泌由分泌性溶酶體介導，可由ROS/RNS、鈣離子、TNF、Notch、NF-κB、MAPK等多種細胞因子，信號通路和細胞間相互作用觸發。

圖3. 細胞死亡期間HMGB1的被動釋放¹

細胞死亡一般分為意外細胞死亡和調節性細胞死亡。如圖3所示，HMGB1可以在各種類型的細胞死亡（如壞死、壞死性凋亡、細胞凋亡、NETosis、溶酶體介導的細胞死亡、細胞焦亡、自噬依賴性細胞死亡和鐵死亡）后被動釋放到細胞外基質中，在感染、內毒素血癥、缺氧、缺血再灌注損傷（I/R）和癌癥期間充當趨化性細胞因子進而促使疾病的發展。

HMGB1參與多種疾病的病理發展，且在多種疾病中高度表達，包括：無菌炎癥、自身性免疫疾病、敗血癥及失血性休克，癌癥等。如圖4所示，HMGB1是損傷相關分子模式（DAPM）的重要分子。通過DAPM，HMGB1可介導炎癥并在例如系統性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕關節炎(RA)加重炎癥性疾病，以及在癌癥中激活免疫原性細胞死亡，從而激活腫瘤特異性免疫反應中發揮病理作用。

圖4. 自身免疫性疾病中的代表性損傷相關分子模式（DAMP）²

長期以來，病原體被認為是引起炎癥反應的主要原因。當病原體入侵人體時，會激發免疫系統引起炎癥反應。而針對由創傷和自身免疫性疾病引起的炎癥反應，根據Matzinger提出的“危險信號學說”，HMGB1被認為是作為 “損傷相關分子模式(DAMPs)”，由 “模式識別受體(PRRs)” 識別所引起的免疫應答而產生的多種無菌炎癥和自身免疫疾病的重要免疫原。

系統性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕關節炎(RA)病人的血清中均有HMGB1抗體的存在：研究人源分別在皮膚紅斑狼瘡(CLE)患者的表皮和真皮細胞外，以及干燥綜合癥(SS)患者的小唾液腺標本中檢測到了HMGB1濃度的增高，而在關節炎患者的滑膜活檢標本中發現HMGB1在細胞外濃度同樣較高。實驗顯示給患有類風濕性關節炎的大鼠直接注射HMGB1抗體，大鼠的關節炎癥狀明顯好轉。此外HMGB1還與其他以細胞死亡和損傷為特征的疾病有關，包括糖尿病和阿爾茨海默氏病。

研究顯示，正常人血清HMGB1含量極低，而在敗血癥和失血性休克患者的血清中表達水平顯著增高，且死亡組HMGB1水平高于存活組。

由敗血癥所引發的死亡常發生在致炎細胞因子已經恢復到基礎水平后，在巨噬細胞受TNF刺激8小時后開始分泌HMGB1，在18小時后達到峰值。在此期間HMGB1本身也刺激了其他致炎因子的釋放，例如受HMGB1刺激的巨噬細胞可增加合成TNF數量以及TNF mRNA的表達量；單核細胞受HMGB1刺激后可釋放TNF, IL-1α、IL-1β、IL-6, IL-8, MIP-1α、Nip-1β；中性粒細胞受HMGB1刺激后，其TNF, IL-1、IL-8分泌量增加。

失血性休克患者在休克后24小時內HMGB1增高，72小時達到峰值，96小時開始下降?；颊哐獕夯謴秃团R床癥狀改善后，血清中HMGB1則恢復到了正常水平。

HMGB1在腫瘤微環境（TME）中具有雙重作用：HMGB1既可以對腫瘤產生促進其生長、腫瘤血管生成、免疫抑制、促進侵襲和轉移等促癌作用；相反的是，HMGB1還可激活免疫原性細胞死亡（ICD），提高抗腫瘤免疫力，起到抗癌的作用。

細胞外HMGB1可促進腫瘤細胞的生殖分化和遷移：臨床檢測表明，由于HMGB1和其受體RAGE在腫瘤細胞表面均高度表達，通過與其受體RAGE結合可發揮趨化性作用。在包括非霍奇金淋巴瘤，肝癌，黑色素瘤，胃癌，胰腺癌，宮頸癌，乳腺瘤，骨肉瘤，間皮瘤，結直腸癌等腫瘤中的表達與腫瘤的發生發展，病灶大小，浸潤及淋巴轉移均相關。

而在另一方面，HMGB1可激活免疫原性細胞死亡 (Immunogenic cell death, ICD)。ICD 是由垂死的腫瘤細胞釋放損傷相關分子模式（DAPM），從而激活腫瘤特異性的免疫反應。如圖4所示，HMGB1是DAMP最關鍵的分子，可促進樹突細胞（DC）成熟，進而活化細胞毒性T細胞（CTL），促使CTL殺死腫瘤細胞。

隨著人們對HMGB1的研究不斷深入，特別是對其在炎癥及腫瘤中的作用機制的了解不斷增加，截至2023年4月已有2款靶向HMGB1的藥物進入臨床試驗階段。

HMGB1藥物開發信息

HMGB1及其受體蛋白均由高質量的人源細胞（HEK293細胞）表達

HMGB 1重組蛋白

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HMGB 1蛋白相關產品

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HMGB1高生物活性-ELISA，Cell based assay驗證

? 活性 (Bioactivity)：ELISA

Immobilized Human HMGB1, His Tag (Cat. No. HM1-H5220) at 5 μg/mL (100 μL/well) can bind Human RAGE, Fc Tag with a linear range of 0.078-2.5 μg/mL (Routinely tested).

? 活性 (Bioactivity)：Cell based assay

Human HMGB1 Protein, Mouse IgG2a Fc Tag (Cat. No. HM1-H5255) stimulates production of TNF-α in Raw-246.7 cells. The EC50 for this effect is 13.18 μg/mL (Routinely tested).

HMGB1高純度：經SDS-PAGE驗證

? 純度（Purity）：經SDS－PAGE驗證大于95%

Human HMGB1 Protein, Mouse IgG2a Fc Tag on SDS-PAGE under reducing (R) condition. The gel was stained overnight with Coomassie Blue. The purity of the protein is greater than 95%.

? 純度（Purity）：經SDS－PAGE驗證大于90%

Mouse HMGB1, His Tag on SDS-PAGE under reducing (R) condition. The gel was stained overnight with Coomassie Blue. The purity of the protein is greater than 90%.