導讀目錄

1. Cell Reports | 禁食促使免疫治療對低免疫原性乳腺癌有效同時減少副作用

2. Cell | 飲食糖引起的微生物群失衡破壞免疫介導的代謝綜合保護

3. ISME | 以基因組為中心研究奶牛膽汁酸代謝微生物群及其相關飲食誘導的功能影響

4. Arthritis & Rheumatology | 大動脈炎的微生物組、代謝組和脂質組的變化

5. Science Advances | 生酮飲食揭示了腦細胞不同的代謝可塑性

6. Science Immunology | 常駐TH2細胞在鄰近感染的部位協調脂肪組織重塑

7. Gastroenterology | 組蛋白甲基轉移酶可調節T細胞脂質代謝以影響腸道炎癥

8. Eur Respir J | 腸道菌群代謝物琥珀酸加重小鼠腸道缺血/再灌注后急性肺損傷

一、 Cell Reports | 禁食促使免疫治療對低免疫原性乳腺癌有效同時減少副作用

三陰性乳腺癌約占乳腺癌的15%~20%，具有極易復發和轉移的特點，而且預后較差。免疫檢查點療法在三陰性乳腺癌的治療中獲得一定進展，但亟需輔助手段提高治療效果，已有研究發現禁食模擬飲食（FMD）能激活免疫系統，也許其可輔助免疫檢查點療法提高藥效。本研究給予三陰性乳腺癌荷瘤小鼠FMD干預，發現其有效提高免疫檢查點療法的效果，并且在控制腫瘤的同時，減少藥物的毒副作用。

1. 先給利用4T1乳腺癌細胞建立小鼠三陰性乳腺癌原位腫瘤模型，分別給予禁食模擬飲食（FMD）和標準飲食（AL），并給予抗PD-L1抗體或抗OX40抗體或二者聯合治療。結果發現僅單純給予FMD處理就可以延緩腫瘤生長。而FMD組荷瘤小鼠接受PD-L1抗體和抗OX40抗體的聯合免疫治療后腫瘤體積顯著減小。

2. 接著發現免疫缺陷小鼠（NSG）建立原位三陰性乳腺癌模型中，單獨處理無法抑制腫瘤生長，FMD聯合免疫治療也無效。結果提示FMD聯合免疫治療的起效離不開免疫系統的參與。

3. 單細胞轉錄組測序表明，FMD聯合免疫治療組中，活化的CD8+T淋巴細胞，γδT細胞，常規CD4+T淋巴細胞以及調節性T淋巴細胞（Treg）細胞高度富集，其中GzmB+和Ki-67+的細胞比例上升，瘤內的免疫抑制性細胞減少。

4. 通過流式細胞術分析確認FMD聯合免疫治療可以對早期耗竭的效應CD8+T淋巴細胞進行重編程，細胞重新激活。代謝組學分析表明，FMD處理改變了4T1腫瘤的代謝模式，使其從糖酵解轉變為氧化磷酸化，可能與腫瘤生長延緩相關。

參考文獻

Fasting renders immunotherapy effective against low-immunogenic breast cancer while reducing side effects.?Cell Rep.?2022.

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二、Cell | 飲食糖引起的微生物群失衡破壞免疫介導的代謝綜合保護

高糖高脂飲食與肥胖、糖尿病等代謝疾病密切關系，但飲食具體是如何影響腸道免疫細胞的，免疫細胞是否又能影響肥胖和代謝綜合征尚不清楚。本研究發現Th17細胞可以抑制腸上皮脂質吸收，飲食中的糖會破壞小鼠腸道菌群平衡，導致Th17細胞減少，增加代謝疾病風險。

1. 研究人員首先發現高脂小鼠中在脂肪組織發生炎癥變化之前，小鼠腸道免疫穩態發生變化。高脂飲食喂養的小鼠出現了代謝綜合征的特征，同時發現在小腸固有層中，高脂飲食導致Th17細胞的比例和總數顯著降低。

2. 正常飲食的小鼠換到高脂飲食后，糞便和腸道黏膜的分節絲狀細菌（Segmented Filamentous Bacteria，SFB）水平迅速降低。SFB的降低先于Th17細胞的減少。提示高脂飲食可以導致SFB的快速丟失，從而導致Th17細胞的減少。

3. 基因敲除小鼠模型去除腸道的Th17細胞之后，小鼠的肥胖和代謝綜合征加重。SFB灌胃實驗發現SFB灌胃小鼠在高脂飲食下的體重增加顯著減少，并且避免了胰島素抵抗和葡萄糖耐受不良等糖尿病前期表現的發生。

4. 研究人員對高脂飲食喂養的Th17缺陷小鼠和正常小鼠各組織中的脂質水平進行比較。發現Th17正常小鼠腸道上皮細胞和肝臟脂質含量顯著降低，但糞便中的脂質水平增加。表明在Th17細胞存在的情況下，腸道上皮細胞的脂質吸收減少，同時脂質在腸腔內蓄積。Th17細胞分泌的IL-17通過抑制脂肪酸轉運體Cd36在上皮細胞中的表達，減少脂質攝取和吸收，進而為代謝綜合征提供保護作用。

參考文獻

Microbiota imbalance induced by dietary sugar disrupts immune-mediated protection from metabolic syndrome.?Cell.? 2022.

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三、ISME | 以基因組為中心研究奶牛膽汁酸代謝微生物群及其相關飲食誘導的功能影響

膽汁酸為微生物-宿主相互作用中重要的信號分子，在單胃動物谷物脂肪消化吸收、腸黏膜功能穩態維持、機體代謝性疾病誘導等方面發揮著重要作用。然而，對于反芻動物在谷物喂養期腸道內膽汁酸代謝相關的微生物群落結構及功能意義還尚不清晰。本研究通過膽汁酸代謝分析與宏基因組測序揭示了日糧結構對微生物代謝膽汁酸及其擾亂腸黏膜免疫穩態的機制。

1. 奶牛特異性腸道微生物的膽汁酸代謝

18頭奶牛的108個全腸道內容物樣品的宏基因組測序顯示，372個高質量微生物基因涉及膽汁酸解聚、氧化和去羥化途徑。靶向膽汁酸譜分析表明奶牛不同腸道的膽汁酸呈區段化分布：十二指腸和空腸中的膽汁酸主要為初級結合膽酸（?；悄懰岷透誓懰幔竽c中主要是次級游離膽酸（脫氧膽酸）。與單胃動物不同，奶牛腸道中膽汁酸代謝相關微生物主要來自Acutalibacteraceae科和Alistipes屬。

2. 奶牛腸道中BSHs的分類及功能

比較基因組分析表明，攜帶膽汁鹽水解酶（BSH）的微生物普遍具有降解宿主粘液多糖能力。439個BSH同源基因可通過相似性網絡分聚為12個Clusters，每個Cluster因具有獨特的進化、分類、信號肽和生態位而發揮著不同的功能效應。

3. 谷物干預重建結腸中的微生物膽汁酸譜和宿主炎癥反應

谷物干預試驗結果表明，Cluster 1中BSHs基因豐度的增加主要與結腸微生物Firmicutes bacterium CAG-110的豐度升高有關，該類微生物豐度的升高將促進結腸膽酸濃度升高，進而導致宿主腸道炎癥反應的發生。

參考文獻

Genome-centric investigation of bile acid metabolizing microbiota of dairy cows and associated diet-induced functional implications.?The ISME Journal. 2022.

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四、Arthritis & Rheumatology | 大動脈炎的微生物組、代謝組和脂質組的變化

腸道菌群和代謝調控與全身性自身免疫和心血管疾病有關。大動脈炎（TA）作為一種與免疫相關的炎癥性疾病和心血管疾病，當前尚缺乏其有關腸道菌群生態失調及宿主代謝間的關聯信息。本研究利用微生物組、代謝組和脂質組聯合分析確立大動脈炎的臨床表型組及多組學之間的關聯。

1. TA腸道菌群&臨床指標關聯

基于發現隊列的97份糞便樣本的菌群組成與臨床數據之間存在聯系，IL-2R和病程為與菌群最相關的顯著因素。基于獨立驗證隊列的隨機森林分析揭示，unclassified Escherichia等11個菌群物種對TA表現出良好的聯合診斷效能。Escherichia物種和Klebsiella pneumoniae在TA患者中的顯著增加，且Escherichia物種的同源基因和炎癥指標之間存在關聯。

2. TA血漿和糞便代謝組學&脂質組學表征

血漿及糞便代謝組學揭示了脂質代謝物的重要性。其中，二十三酰鞘氨醇-4-烯-1-磷酸膽堿和1-棕櫚酰溶血磷脂酸與Bifidobacterium adolescentis, Streptococcus parasanguinis, Lachnospiraceae bacterium7 1 58FAA相關。WGCNA分析下的4個代謝物簇和6個脂質簇可以準確區分訓練急和測試集中的TA患者。

3. TA腸道菌群&代謝物/脂質&TA表型關聯

Escherichia coli, unclassified Escherichia, Streptococcus salivarius, Streptococcus parasanguinis?和Veillonella parvula在血漿脂質簇（L04和L06）和糞便簇（L007、L018、L021和L038）介導下與炎癥指標間接相關，在血漿簇（M10、L12和L10）及糞便簇L018介導下與TA不良預后有關；Dorea formicigenerans和Bifidobacterium adolescentis在血漿脂質簇（L06和L08）和糞便簇（L001、L007、L010、L018和L021）介導下與機體、血管和炎癥指標呈負相關；在血漿簇（L06和L12）介導下與血管類型間呈負相關。

參考文獻

Alterations of gut microbiome, metabolome and lipidome in Takayasu arteritis.?Arthritis & Rheumatology. 2022.

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五、Science Advances | 生酮飲食揭示了腦細胞不同的代謝可塑性

大腦神經元受益于神經膠質細胞的糖酵解過程，并通過線粒體呼吸鏈/氧化磷酸化(OXPHOS)產生能量；而生酮飲食（KD）產生的酮體會取代糖酵解所需的部分葡萄糖。神經膠質OXPHOS突變體存在病理缺失，在中樞神經系統細胞類型中，營養變化誘導大腦的代謝適應機制尚不清楚。本研究通過整合多組學數據揭示了導致神經炎癥性疾病的細胞類型特異性代謝重塑的關鍵機制。

1. 首先比較小鼠斷奶前后發現碳水代謝、OXPHOS及突觸傳遞功能等顯著變化。斷奶并食用碳水后，外周和中樞神經系統的主要能源由母乳中的酮體（3HB和乙酰乙酸）替換為葡萄糖，酮分解基因集及相關蛋白明顯下調。

2. 隨后發現小鼠生酮飲食（KD）后，兩組間神經認知能力無明顯差異，表明長期KD喂養誘導大腦中的慢性酮癥的同時不會引起腦損傷。KD組中MCT1及SCOT蛋白豐度、3HB顯著高于對照組，表明大腦對酮體的持續攝取及酮分解。

3. 進一步發現在KD組中表現為酮體適應及酮分解。代謝分析表明星形膠質細胞始終依賴于糖酵解和OXPHOS，主要負責感知能量底物組成并調整代謝。神經元和星形膠質細胞是KD組酮體的主要消耗者。

4. 實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）小鼠本身不會促進外周酮癥，但會導致皮質神經元能量代謝酶上調，從而誘導神經元酮分解。EAE改變神經元代謝的方向與KD組相似，而不會引起外周酮癥。

參考文獻

Ketogenic diet uncovers differential metabolic plasticity of brain cells.?Science Advances. 2022.

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六、Science Immunology | 常駐TH2細胞在鄰近感染的部位協調脂肪組織重塑

持久炎癥誘導的組織穩態由非造血細胞和常駐免疫細胞共同介導；其中2型免疫過程是組織穩態的基礎。存在于脂肪組織（AT）的多能祖細胞（MPC）能產生多個成纖維細胞亞群。目前尚不清楚2型炎癥如何影響AT內基質細胞群結構和功能。本研究基于寄生多形螺旋線蟲（H. polygyrus）誘導2型免疫反應揭示了2型免疫的動態變化，并表明基質細胞對雙向調節素（Areg）的反應對H. polygyrus感染具有抵抗力。

1. 利用RNA-seq、代謝組學、流式細胞術和組織學研究感染腸道多形螺旋線蟲的小鼠脂肪組織，發現感染H. polygyrus導致TH2細胞在 mAT 中積累并呈現TH2RM樣表型。TH2RM細胞群擴大并永久支配mAT淋巴細胞龕。mAT和小腸之間的界面處存在MPC。

2. TH2細胞在繼發感染期間協調2型免疫和宿主防御。在富含ECM的間質空間中，存在TH2細胞的MPC群體與感染相關的擴張。這些區域在mAT和小腸的界面處擴張。在與TH2細胞的刺激相互作用的驅動下，激活MPC以制造ECM，與H. polygyrus的免疫有關。

3. mAT基質細胞的代謝激活是對H. polygyrus感染反應的標志。在感染清除后近一年，大量mAT TH2RM細胞仍然存在。mAT中的TH2RM細胞表達Arg1、Nmur1和Calca。 mAT TH2細胞和mAT ILC2細胞之間的相似性，表明組織滯留促進不同2型免疫細胞的收斂性轉錄模式。

參考文獻

Resident TH2 cells orchestrate adipose tissue remodeling at a site adjacent to infection.?Science Immunology. 2022.

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七、Gastroenterology | 組蛋白甲基轉移酶可調節T細胞脂質代謝以影響腸道炎癥

T細胞在炎癥性腸?。↖BD）的發生發展中起著重要作用，T細胞固有的組蛋白甲基轉移酶G9a的表達與T細胞分化和結腸炎的誘導有關，但G9a在T細胞分化中的作用機制認識尚不明確，對于G9a用于治療炎癥性疾病的功能還, 未有所報道。本研究通過轉錄組、代謝組、功能和體內試驗研究了G9a在人類誘導性調節T細胞(iTreg)發育中的作用。結果表明抑制G9a可以促進T細胞中的膽固醇代謝，有利于促進Treg在體外和體內的發育。此外，本研究的數據也支持G9a抑制劑在包括IBD在內的免疫介導疾病的治療中的潛在應用。

1. 使用G9a抑制劑（G9ai）處理人初始T細胞（nT細胞），與DMSO處理的細胞進行對比，發現FOXP3蛋白表達增加。結合高通量代謝組-轉錄組的通路富集分析，證實了藥物抑制G9a的活性，可在體外促進nT細胞TCR激活后自發分化為FOXP3+ iTreg。

2. G9ai -Treg的轉錄組和代謝組數據都表明G9a酶活性的抑制減少了T細胞組蛋白H3K9me2修飾，激活SREBP依賴的膽固醇合成途徑，增加了胞漿內及膜結合膽固醇，支持線粒體能量代謝和生物膜形成，促進向Treg細胞分化。

3. 分析UNC0642處理的小鼠脾、MLN中分離CD4+T細胞和外周血，顯示藥物抑制G9a可促進小鼠體內抗原刺激的Treg擴增，緩解TNBS誘導的急性結腸炎。敲除Treg的G9a可抑制過繼性T細胞引起慢性結腸炎。

參考文獻

G9a Modulates Lipid Metabolism in CD4 T cells to Regulate Intestinal Inflammation.?Gastroenterology.? 2022.

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八、Eur Respir J | 腸道菌群代謝物琥珀酸加重小鼠腸道缺血/再灌注后急性肺損傷

急性肺損傷(ALI)是腸缺血/再灌注(I/R)后發病和死亡的主要原因。腸道菌群及其代謝產物是腸肺軸的重要調節劑。腸道菌群來源的琥珀酸可在外周組織中發揮促炎作用，但琥珀酸是否可影響腸道I/R誘導的ALI尚不清楚。本研究揭示了菌群代謝產物琥珀酸在腸道I/R誘導的肺損傷中的作用。

1. 16S rRNA菌群測序分析發現，腸道缺血/再灌注引起腸道中（而非肺部中）的產生琥珀酸的細菌豐度增加，而降解琥珀酸的細菌豐度減少，導致肺部琥珀酸積累。

2. 在無菌（Germ-free, GF）小鼠肺中的琥珀酸水平明顯低于常規小鼠，未發現琥珀酸積累；而在抗生素的作用下，腸道菌群的減少逆轉了琥珀酸的積累，提示腸道菌群是肺琥珀酸的來源；在GF小鼠中移植腸I/R小鼠的