原發性硬化性膽管炎（PSC）是一種免疫介導的膽汁淤積性肝病，目前尚無有效藥物治療，約有70%的PSC患者同時罹患炎癥性腸?。↖BD），提示腸肝共病。目前，已有大量研究證實，TH17細胞及其分泌的IL-17A是PSC和IBD共同的關鍵致病因素：患者體內TH17比例升高，可轉分化為更具破壞力的“TH17”，從而加劇腸黏膜屏障損傷與炎癥。24-去甲熊去氧膽酸（NorUDCA）是一種已進入III期臨床的新型膽汁酸，已在PSC患者中顯示改善膽汁淤積的療效；在之前的研究中，發現NorUDCA可以通過抑制mTORC1信號重塑CD8?T細胞代謝?？紤]到mTORC1也是TH17分化與功能的核心調控節點，作者推測NorUDCA可能具有調節TH17致病性并緩解腸道炎癥的潛力?；诖耍瑏碜跃S也納醫科大學等單位的研究人員在Gut期刊上發表了一篇題為“24-Nor-ursodeoxycholic acid improves intestinal inflammation by targeting TH17 pathogenicity and transdifferentiation”的研究論文，圍繞“NorUDCA通過調控TH17細胞致病性及轉分化改善腸道炎癥”的核心命題，采用“體內模型驗證→機制解析→轉化驗證”的技術路線，系統探究了NorUDCA的作用及分子機制。
技術路線圖
研究結果
1、體內表型觀察
體內表型觀察通過CD4+初始T細胞過繼轉移模型開展。研究將CD4+初始T細胞轉移到Rag2?/?小鼠，分“標準飼料組”和“0.5% NorUDCA”飼料組，8周后做檢測。檢測結果顯示，NorUDCA組的血清膽汁酸升高，mLN、脾臟縮小，結腸更長；腸道白細胞浸潤減少，結構和黏液屏障保留；腸道及淋巴器官中TH17頻率降低、Treg升高，但Treg絕對數不變；TH17的RORγt和CCR6表達未受影響。表明NorUDCA可通過調節TH17和Treg比例減輕腸道炎癥，這個過程不影響TH17分化或遷移。
圖1. NorUDCA在CD4+初始T細胞過繼轉移模型中降低多組織TH17頻率并富集Treg
2、細胞轉分化機制研究
細胞轉分化部分通過兩個模型探究NorUDCA對TH17細胞命運的調控。首先是αCD3誘導的IL-17A命運映射小鼠模型（IL-17ACreR26R-eYFP），腹腔注射αCD3后，小鼠分食“標準飼料”或“NorUDCA飼料”，100小時后檢測。檢測結果顯示，NorUDCA減輕腸道水腫和淋巴細胞浸潤，降低效應TH17（IL-17A+eYFP+）及總eYFP+細胞頻率，減少致病性TH1樣TH17（IL-17A+IFN-γ+）生成，同時提高Tr1細胞（CD49b+Lag3+）和Treg比例，eYFP+細胞IL-10表達增加。且NorUDCA誘導的Treg源自exTH17細胞和未表達IL-17A的CD4+T細胞，eYFP+細胞mTORC1活性（p-RPS6）受抑。
另一個是DEREG小鼠Treg消融模型，αCD3刺激后注射白喉毒素耗竭Treg，發現NorUDCA對TH17的抑制作用減弱，體重丟失更嚴重。綜上，NorUDCA可抑制TH17向致病性表型轉分化，促進其向抗炎性Treg/Tr1轉化，且Treg誘導是其抗炎的關鍵機制。
圖2. 在αCD3模型中，NorUDCA靶向體內TH17致病性及轉分化
圖3. Treg誘導是NorUDCA在體內限制TH17致病性的關鍵
3、代謝通路解析
代謝通路解析部分以體外致病性TH17（pTH17）分化體系為核心模型，深入探究NorUDCA通過代謝調控影響細胞命運的分子機制。實驗以小鼠CD4+初始T細胞為起始材料，在體外誘導其分化為pTH17細胞，設置NorUDCA處理組與對照組，結合多組學、靶向代謝組學、代謝物檢測及功能驗證實驗展開分析。
結果顯示，NorUDCA主要通過靶向“谷氨酰胺-mTORC1-糖酵解”軸調控細胞命運：其一，抑制谷氨酰胺代謝，下調谷氨酰胺酶Gls2的表達，減少谷氨酰胺向谷氨酸的轉化及α-酮戊二酸的生成，而谷氨酰胺轉運體ASCT2的表達未受影響，說明其主要作用于代謝過程而非攝取環節；其二，抑制mTORC1活性，通過降低下游靶蛋白磷酸化RPS6的水平，減弱該信號通路的激活；其三，抑制糖酵解，下調糖酵解關鍵調控因子Hif1α和c-Myc，減少葡萄糖轉運體GLUT1的表達，降低葡萄糖攝取能力（通過2-NBDG熒光標記檢測），并降低細胞外酸化率（ECAR），表明糖酵解活性受抑。
同時，NorUDCA可促進pTH17向功能性Treg轉化，短期處理即可減少pTH17的IL-17A分泌，提高Foxp3+Treg的比例，且這些Treg能有效抑制pTH17的增殖。補充細胞可通透的α-酮戊二酸可逆轉上述效應，恢復mTORC1活性、GLUT1表達及IL-17A分泌，進一步證實谷氨酰胺-mTORC1-糖酵解軸是NorUDCA調控pTH17與Treg細胞命運平衡的關鍵靶點。
圖4. NorUDCA在體外抑制致病性TH17分化并促進功能性抑制性Treg生成
圖5. NorUDCA通過限制谷氨酰胺代謝抑制pTH17細胞中mTORC1激活及糖酵解
4、跨模型驗證
跨模型驗證通過兩種過繼轉移模型驗證NorUDCA對致病性TH17（pTH17）的調控作用。首先是腸道炎癥模型：將體外誘導的pTH17經NorUDCA短期處理后，轉移至Rag2?/?小鼠，4周后發現，處理組小鼠腸道水腫減輕，腸道上皮內TH17頻率降低、Treg頻率升高，且TH17的mTORC1活性（p-RPS6）和增殖能力（Ki67）受抑，CCR6表達未變（排除遷移影響）。
其次是實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）模型：將TCR2D2pTH17經NorUDCA處理后轉移至Rag2?/?小鼠并誘導EAE，結果顯示處理組疾病發作延遲、癥狀減輕，中樞神經系統中TH17減少、Treg增加，TH17的Ki67表達降低，遷移標志物CCR6、CXCR3未受影響。綜上，NorUDCA短期處理可通過T細胞內在機制，長期抑制pTH17在腸道及中樞的致病性，為其跨組織抗炎作用提供依據。
圖6. 經NorUDCA短期處理的pTH17細胞在體內轉移后致病性及增殖能力降低
5、人源化轉化
人源化轉化研究采用重構PSC患者PBMC的人源化NSG小鼠模型。小鼠接受人αCD3抗體刺激后，分食“標準飼料”或“NorUDCA飼料”。結果顯示，NorUDCA組腸道水腫減輕，脾臟、肝臟及腸道的免疫細胞浸潤減少。流式檢測發現，其脾臟、肝臟、小腸和結腸中TH17頻率降低，Treg頻率升高，且TH17的mTORC1活性（p-RPS6）和增殖能力（Ki67）受抑。該結果與動物模型一致，證實NorUDCA可抑制人TH17炎癥，為臨床應用提供依據。
圖7. 在重構PSC患者PBMC的人源化NSG模型中，NorUDCA抑制TH17炎癥
研究結論
本研究成功搭建起小鼠實驗與臨床應用的橋梁，證實了 NorUDCA 能夠糾正原發性硬化性膽管炎（PSC）患者膽管細胞中存在的系統性 T 細胞相關異常。雖然NorUDCA 早已在部分肝病治療中嶄露頭角，此次研究更讓我們看到它的新可能 —— 未來或許能為 PSC 相關腸道炎癥的治療開辟全新方向。
參考文獻
24-Nor-ursodeoxycholic acid improves intestinal inflammation by targeting TH17 pathogenicity and transdifferentiation. Gut. 2025
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