WRN是微衛星不穩定性(MSI)腫瘤細胞中一個潛在的合成致死靶點。MSI是一種腫瘤細胞中由錯配修復（MMR）受損或缺陷導致而出現新的微衛星等位基因現象，可導致腫瘤細胞基因組的進一步紊亂和突變，從而促進惡性腫瘤的發生發展[1]。MSI是公認的致癌途徑之一,在大約3%的腫瘤中觀察到。MSI可發生于20多種不同類型腫瘤，其中在結直腸癌、子宮內膜癌和胃癌中最常見。
一、WRN抑制劑的進展
據不完全統計，WRN抑制劑有RO7589831、HRO761、ZM-3329、ISM9432A、ISM2196、GH1581、ZM-3329、PH027、CDCS05等，其中RO7589831、HRO-761進展相對較快，處于1期臨床。
RO7589831（VVD-133214）是一款WRN共價變構抑制劑，能夠選擇性地與WRN上的C727位點結合，具有低微摩爾范圍WRN解旋酶抑制活性。研究發現，RO7589831可通過共價抑制WRN，導致MSI-H細胞中廣泛的雙鏈DNA斷裂、核腫脹和細胞死亡，但在MSS細胞中則不會。2023年RO7589831在美國獲批1期臨床，旨在評估其單藥治療MSI和/或MRR缺陷晚期實體瘤的安全性、耐受性、藥代動力學、藥效學和初步抗腫瘤活性。
HRO761[2]是一款WRN非共價變構抑制劑，可在D1和D2解旋酶結構域的界面上變構結合，將WRN鎖定在非活性構象中。研究發現，HRO761在多數MSI細胞中表現出選擇性的細胞毒活性，但在MSS細胞中幾乎無活性，且其敏感性與WRN基因的DRIVE評分呈現相關性。此外，研究發現HRO761在MSI細胞中誘導DNA損傷反應表現為ATM/CHK2通路激活、WRN降解和p53通路激活，但在MSS細胞中無此效應。
二、對WRN靶點有敏感性的細胞株
HCT116和SNU-407是較為代表性的研究WRN靶點的腫瘤細胞，通過評價WAN抑制劑HRO761和VVD-214對細胞株HCT116和SNU-407的增殖抑制活性，結果顯示，HCT116和SNU-407對WRN具有抑制性。
