在藥物靶點(diǎn)篩選中，化合物有時(shí)會(huì)"說(shuō)謊"。一種化合物可能在某次檢測(cè)中表現(xiàn)出令人興奮的活性數(shù)據(jù)，卻在后續(xù)實(shí)驗(yàn)中銷聲匿跡；另一種可能因檢測(cè)條件不當(dāng)而被誤判為無(wú)效。這些假陽(yáng)性與假陰性信號(hào)，如同分子世界里的謊言，若不及時(shí)識(shí)別，將導(dǎo)致研發(fā)資源的巨大浪費(fèi)。
第一類謊言：熒光假象。FLIPR高通量熒光檢測(cè)系統(tǒng)是藥物發(fā)現(xiàn)早期的重要工具，它通過(guò)鈣流、鉀流或膜電位試劑盒快速掃描化合物活性。但熒光檢測(cè)存在一個(gè)固有局限：某些化合物可能通過(guò)非特異性結(jié)合熒光染料或干擾光學(xué)信號(hào)，制造出"活性假象"。愛(ài)思益普的應(yīng)對(duì)策略是"三級(jí)遞進(jìn)"驗(yàn)證——FLIPR初篩后，活性化合物需進(jìn)入QPatch自動(dòng)化膜片鉗進(jìn)行中等通量驗(yàn)證，最終由手動(dòng)膜片鉗進(jìn)行深度確認(rèn)。手動(dòng)膜片鉗作為電生理學(xué)"金標(biāo)準(zhǔn)"，直接記錄離子通道介導(dǎo)的pA級(jí)電流變化，能夠戳破熒光層面的虛假信號(hào)。
第二類謊言：ATP陷阱。在激酶篩選中，許多平臺(tái)為獲得更大信號(hào)窗口，使用遠(yuǎn)低于生理水平的ATP濃度。這導(dǎo)致一個(gè)常見(jiàn)的假陽(yáng)性：在低ATP條件下表現(xiàn)出強(qiáng)效抑制的化合物，在細(xì)胞內(nèi)1-5 mM的ATP環(huán)境中可能完全失效。愛(ài)思益普的激酶篩選采用1 mM ATP的檢測(cè)條件，與細(xì)胞內(nèi)實(shí)際濃度接近，從而在研發(fā)早期就排除那些"只在實(shí)驗(yàn)室里有效"的謊言。
第三類謊言：溫度偽裝。心臟安全性評(píng)價(jià)中的hERG通道檢測(cè)，傳統(tǒng)上在室溫下進(jìn)行。但平臺(tái)內(nèi)部數(shù)據(jù)顯示，某些化合物在室溫與37℃生理溫度條件下對(duì)hERG通道的抑制效應(yīng)存在差異。僅在室溫下檢測(cè)，可能漏掉溫度敏感型的心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)，也可能高估或低估真實(shí)抑制活性。遵循ICH S7B最新指南，平臺(tái)提供生理溫度下的膜片鉗記錄，揭穿溫度條件制造的偽裝。
第四類謊言：細(xì)胞模型的片面之詞。異源過(guò)表達(dá)系統(tǒng)雖然便捷，但可能無(wú)法反映靶點(diǎn)在內(nèi)源性環(huán)境中的真實(shí)狀態(tài)。平臺(tái)在細(xì)胞檢測(cè)中廣泛使用原代細(xì)胞、iPSC誘導(dǎo)分化細(xì)胞和基因編輯細(xì)胞系，保留內(nèi)源性蛋白表達(dá)水平和信號(hào)網(wǎng)絡(luò)。對(duì)于罕見(jiàn)病或特殊病理場(chǎng)景，平臺(tái)還能通過(guò)基因編輯構(gòu)建特定突變型細(xì)胞系，模擬患者的真實(shí)分子環(huán)境，避免細(xì)胞模型"以偏概全"的誤導(dǎo)。
通過(guò)多技術(shù)交叉驗(yàn)證、生理?xiàng)l件模擬和細(xì)胞模型優(yōu)化，愛(ài)思益普的靶點(diǎn)篩選平臺(tái)扮演著分子世界"測(cè)謊儀"的角色——不為華麗的數(shù)據(jù)所動(dòng)，只追求經(jīng)過(guò)層層驗(yàn)證的真實(shí)信號(hào)。