考古學(xué)家不會(huì)隨意挖掘。他們首先通過(guò)地表線索確定遺址位置,然后按地層順序逐層發(fā)掘,從表層遺物到深層遺跡,逐步還原歷史的真相。靶點(diǎn)篩選遵循同樣的邏輯:科學(xué)家從疾病表型的"地表線索"出發(fā),通過(guò)層層技術(shù)驗(yàn)證,最終挖掘出化合物與靶點(diǎn)相互作用的"地下真相"。
地表勘探:從疾病表型到靶點(diǎn)假設(shè)。一切始于一個(gè)"地表線索"——某種疾病與某個(gè)分子通路的異常相關(guān)。但這個(gè)線索是否指向真正的"遺址"(可成藥靶點(diǎn)),需要進(jìn)一步勘探。愛(ài)思益普的平臺(tái)擁有超過(guò)1500種靶點(diǎn)檢測(cè)能力,當(dāng)客戶(hù)提出一個(gè)新的靶點(diǎn)假設(shè),平臺(tái)可以從已有的靶點(diǎn)庫(kù)中快速匹配檢測(cè)方案,或者通過(guò)從頭蛋白表達(dá)純化開(kāi)發(fā)新的"勘探工具"。
表層發(fā)掘:生化水平的初步驗(yàn)證。考古發(fā)掘的第一層是地表土壤,對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)篩選的生化檢測(cè)階段。平臺(tái)的ADP-Glo、TR-FRET、FP Binding Assay等激酶檢測(cè)技術(shù),以及SPR分子互作檢測(cè),如同考古中的"表層清理"——確認(rèn)化合物與靶蛋白確實(shí)存在結(jié)合(文物存在),并初步評(píng)估結(jié)合的強(qiáng)度和模式(文物類(lèi)型)。
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中層發(fā)掘:細(xì)胞水平的功能驗(yàn)證。表層遺物可能只是偶然掉落,真正的遺址需要在中層確認(rèn)。平臺(tái)通過(guò)900余種細(xì)胞系(含500余種腫瘤細(xì)胞系及基因編輯模型),在細(xì)胞環(huán)境中驗(yàn)證化合物是否真正產(chǎn)生了預(yù)期的生物學(xué)效應(yīng)。這相當(dāng)于考古中的"文化層確認(rèn)"——只有當(dāng)文物出現(xiàn)在正確的地層中,才能證明遺址的真實(shí)性。1 mM ATP的激酶檢測(cè)條件、生理溫度下的膜片鉗記錄、原代細(xì)胞和iPSC的應(yīng)用,都是為了確保"發(fā)掘環(huán)境"盡可能接近真實(shí)。
深層發(fā)掘:機(jī)制解析與選擇性分析。考古的深層是遺址的核心區(qū)域。平臺(tái)的手動(dòng)膜片鉗技術(shù)深入解析離子通道的門(mén)控動(dòng)力學(xué),QPatch和FLIPR進(jìn)行中等通量驗(yàn)證,激酶譜篩選(330余種激酶)和離子通道Panel(100余種通道)進(jìn)行全面的"周邊勘探",確認(rèn)化合物是否只在目標(biāo)"遺址"上作用,還是同時(shí)干擾了其他"文化層"。
遺址保護(hù):安全性與成藥性評(píng)估。發(fā)掘完成后,考古學(xué)家需要評(píng)估遺址的保護(hù)條件。平臺(tái)的Safety Panel(90個(gè)安全性靶點(diǎn))、心臟安全性評(píng)價(jià)(hERG、CiPA、動(dòng)作電位、豚鼠心電圖)和DMPK/ADME研究,評(píng)估化合物是否具備長(zhǎng)期"保存"和臨床應(yīng)用的潛力。
從線索到真相:15年的發(fā)掘經(jīng)驗(yàn)。平臺(tái)目前擁有480名員工、27000余平方米實(shí)驗(yàn)室,服務(wù)全球1300余家藥企。這些數(shù)字背后,是一支經(jīng)驗(yàn)豐富的"考古團(tuán)隊(duì)"——他們懂得如何從紛繁的分子線索中識(shí)別真正的靶點(diǎn)信號(hào),如何通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化的發(fā)掘流程確保數(shù)據(jù)可靠,如何將不同層級(jí)的證據(jù)整合為完整的"遺址報(bào)告"(IND申報(bào)數(shù)據(jù)包)。在靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)的考古現(xiàn)場(chǎng),愛(ài)思益普的平臺(tái)就是那套精密、系統(tǒng)、可復(fù)現(xiàn)的發(fā)掘工具。
