雙抗新啟動臨床數逐年增加，適應癥主要聚焦在腫瘤領域。國內外企業通過管線引進和技術平臺授權在雙抗領域的布局逐漸增加。在2021年AACR上，一大批制藥企業均公布了旗下雙抗產品的臨床前及臨床進展。截至2021年4月20日，全球共有三款雙特異性抗體獲批上市，包括Trion Pharma靶向CD3和EpCAM的卡妥索單抗（Catumaxomab）、安進靶向CD3和CD19的倍林妥莫雙抗（Blinatumomab）、羅氏靶向FIX和FX的艾美賽珠單抗（Emicizumab）。
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技術平臺和靶點組合是雙特異性抗體開發的核心要素。隨著雙抗技術平臺逐漸發展成熟，靶點組合機制的探索將成為未來競爭的核心。
在T細胞表面，CD3分子與TCR以非共價鍵結合形成TCR/CD3受體復合物。CD3包括CD3δ, CD3ε, CD3γ 和 CD3ζ四種亞型。其中CD3δ/CD3ε, CD3γ/CD3ε以異源二聚體形式和TCR的α/β鏈形成TCR-CD3復合物。靶向CD3的抗體藥物通常識別形成天然異源二聚體的CD3ε，從而激活T細胞，使T細胞重定向，行使腫瘤殺傷功能。
根據相關信息統計，目前全球有超過110種雙抗處于臨床開發階段，約180種雙特異性抗體處于臨床前開發階段，其中，CD3是雙抗藥物研究的主要靶點。
靶點選擇百花齊放
>>> 橋接T細胞和腫瘤細胞
>>>免疫細胞激活
雙抗的免疫細胞激活機制包括“雙去剎車”機制（作用于兩個免疫檢查點）和“去閥加油”機制（作用于一個免疫檢查點和一個免疫激動劑）。代表性的是PD（L）1+X靶點。
>>>協同抑制受體激酶
協同抑制EGFR/HER2等受體，減少腫瘤通路激活導致的耐藥，也可同時結合同一受體的2個表位或靶向腫瘤生長環境。
與單抗聯合療法相比，雙抗在提升療效的同時，有望進一步降低不良事件發生。CD3代表T細胞重定向、IO類靶點針對腫瘤異質性、雙腫瘤表面靶點意在解決耐藥問題。由于雙抗的靶點選擇較多，因此研發布局整體呈現分散的態勢，尚未形成明顯競爭格局。
EMB-01同時靶向腫瘤細胞的EGFR和cMET，目前正在中國和美國同時進行I/II期臨床研究。其次岸邁生物第二款火熱的雙抗藥物是EMB-02，同時靶向免疫檢查點蛋白PD-1和LAG-3，該藥物在對PD-1抗體單藥治療耐藥的臨床前模型中顯示出了顯著的抗腫瘤活性，并于去年獲得美國FDA批準進入臨床。
康方兩款雙抗分別靶向PD-1/CTLA-4，PD-1/VEGF，這兩個靶點組合選擇均有臨床前數據和已驗證的科學機理做支持。
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AK104是康方生物自主研發、擁有完全自主知識產權及全球開發權的國際首創抗PD-1/CTLA-4雙特異抗體新藥，用于治療宮頸鱗癌。此外，AK104在治療實體瘤方面也獲得較好效果，2019年SITC會議公布AK104治療部分實體瘤，ORR為24％（持續緩解時間范圍為2+到11.1+月），DCR為44%，AK104和PD-1聯合CTLA-4的療法相比，毒性顯著降低，具有明顯的安全性和療效優勢。
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AK112是康方生物繼AK104后第二款全球首創并進入臨床開發階段的雙特異性抗體藥物?？赏瑫r阻斷PD-1和VEGF通路，通過改變腫瘤微環境以遏制腫瘤免疫逃逸、釋放免疫檢查點的免疫抑制以壓制腫瘤血管生成達到抗腫瘤的協同效應。用于治療肝癌、胃癌和結直腸癌等惡性腫瘤。2020年8月，AK112獲中國國家藥監局藥品審評中心(CDE)批準，可在中國進一步開展針對晚期實體瘤的1b期臨床試驗。
KN046是康寧杰瑞自主研發的PD-L1/CTLA-4雙特異性抗體。2020年8月，KN046在中國獲得一項臨床試驗默示許可，擬開發適應癥為：聯合甲苯磺酸多納非尼片用于晚期消化道實體瘤的治療。同時，其聯合含鉑化療針對IV期鱗狀非小細胞肺癌的臨床研究已正式進入3期試驗階段，該研究將用于KN046在中國的新藥上市申報。2020年9月3日，獲美國FDA授予孤兒藥資格，用于治療胸腺上皮腫瘤。
IBI318是由信達生物和禮來制藥集團共同研發的PD-1/PD-L1雙抗，在去年的ASCO年會上，信達生物制藥公布了IBI318在治療晚期惡性腫瘤的1a期臨床試驗中的表現。結果顯示，IBI318有很好的耐受性。
ACRO CD3特色產品系列
在重組表達生產 CD3ε/CD3δ，CD3ε/CD3γ異源二聚體蛋白的過程中，CD3ε與CD3δ或CD3γ極易形成單體比例不均一的復合物，無法保證異源二聚體蛋白的結構和功能，并造成較大批間差異，是雙抗藥物開發的瓶頸。
ACROBiosystems優化開發了高度均一的高活性CD3δ/ CD3ε, CD3γ/ CD3ε系列產品，經非還原電泳和MALS技術嚴格確認為1:1異源二聚體，在抗體藥物的開發和篩選、抗體藥物的鑒定和質控、以及臨床血藥濃度分析等不同的應用技術平臺中均表現出優異的性能，經雙特異性臨床抗體驗證完全符合藥物開發要求，可加速抗體藥物的開發進程。
>>1:1異源二聚體經MALS驗證
>>高活性，批間差異小
>>產品線齊全
>>針對藥物開發各種應用場景
ACROBiosystems CD3系列產品列表
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Human CD3E&CD3D Heterodimer Protein, His Tag&Tag Free (Cat. No. CDD-H52W1) on SDS-PAGE under reducing (R) and non-reducing（NR）condition. The purity of the protein was more than 85% and around 35-43 kDa verified by SEC-MALS.
Immobilized Biotinylated Human CD3E&CD3D Heterodimer Protein, His,Avitag&Tag Free (Cat. No. CDD-H82W6) at 1 μg/mL (100 μL/well) on Streptavidin (Cat. No. STN-N5116) precoated (0.5 μg/well) plate, can bind Monoclonal Anti-Human CD3 Antibody, Mouse IgG2a (Clone: OKT3) (Cat. No. CDE-M120a) with a linear range of 0.2-6 ng/mL (QC tested), and batch differences EC50<0.0001 μg/mL.
針對藥物開發各應用場景開發
應用場景1：抗體藥物開發和篩選
Immobilized Human CD3E&CD3D Heterodimer Protein, His Tag&Tag Free (Cat. No. CDD-H52W1) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind UCHT1 with a linear range of 0.2-6 ng/mL.
應用場景2：抗體藥物鑒定和質控
Immobilized Human CD3E&CD3D Heterodimer Protein, His Tag&Tag Free (Cat. No. CDD-H52W1) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Monoclonal Anti-Human CD3 Antibody, Mouse IgG2a (Clone: OKT3) (Cat. No. CDE-M120a) with a linear range of 0.2-6 ng/mL. col
Biotinylated Human CD3E&CD3D Heterodimer Protein, His,Avitag&Tag Free (Cat. No. CDD-H82W6) captured on Biotin CAP - Series S sensor Chip can bind Anti-Human CD3 Antibody, Mouse IgG2a (Clone: OKT3) with an affinity constant of 22.5 nM as determined in a SPR assay (Biacore T200) .
應用場景3：臨床血藥濃度分析
Immobilized Human BCMA, His Tag (Cat. No. BCA-H522y) at 2 μg/mL, add increasing concentrations of Bispecific T cell Engager (CD3 X BCMA) in 10% human serum and then add Biotinylated Human CD3E&CD3D Heterodimer Protein, His,Avitag&Tag Free (Cat. No. CDD-H82W6) at 0.2 μg/mL. Detection was performed using HRP-conjugated streptavidin with sensitivity of 15 ng/mL.
依托強大專業的技術團隊，ACROBiosystems同時也為客戶提供高質量一體化的SPR &BLI分子互作檢測服務，已合作國內外工業及科研用戶二百余家，合作領域涵蓋抗體、多肽、小分子、多糖等多種藥物研發及生產環節，助力多種藥物申報臨床階段。
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