膜蛋白在藥物研發領域中占據重要地位，目前測序的基因組中約30%的蛋白為膜蛋白，而已知藥物靶點中約有60%也為膜蛋白^[1]。鈉依賴性磷酸轉運蛋白2b（NaPi-IIb，SLC34A2，簡稱NaPi2b）屬于SLC34家族，這個家族包括NaPi-IIa（SLC34A1）、NaPi-IIb（SLC34A2）和NaPi-IIc（SLC34A3）三個成員。其中NaPi-IIb蛋白通過鈉離子共轉運介導無機磷酸鹽進入上皮細胞，負責維持全身的磷酸鹽平衡^[2]。

結構上，NaPi2b屬于典型的多次跨膜蛋白，擁有獨特而復雜的跨膜結構：整個蛋白穿越細胞膜共8次，形成八個跨膜結構域，蛋白的N端和C端均朝向細胞質一側^[3]。

值得特別關注的是NaPi2b具有一個較大的細胞外環結構（extracellular loop，ECL），這個胞外環連接兩個高度保守的序列單元，結構尤為特殊：

首先，這個最大胞外環含有多個特殊氨基酸位點，包括多個潛在的N-糖基化位點（如N295、N308、N313、N321、N335、N340）和半胱氨酸殘基（如C303、C322、C328、C350），在胞外環結構折疊過程中形成穩定的二硫鍵，參與形成高度穩定且獨特的三維空間構象。

其次，該胞外環的特定序列（特別是氨基酸位置324–338）形成了著名的MX35表位區域。這一區域由于具有特異性構象特點和較高的表面暴露度，成為當前多種NaPi2b抗體藥物開發的關鍵識別區域^[1]。MX35單克隆抗體最初是在卵巢癌組織篩選中發現的，隨后證實正是通過結合NaPi2b的這個胞外環區域，才實現對腫瘤細胞的精準靶向。

更值得注意的是，這個胞外環在腫瘤細胞和正常組織中表現出不同的構象狀態。在正常組織中，NaPi2b胞外環由于糖基化程度不足或二硫鍵未形成，表位區域難以完整暴露，抗體不易結合；而在腫瘤細胞環境中，該表位卻充分暴露，構象穩定，更易于被抗體高效識別和結合^[1]。

圖1. NaPi2b拓撲結構及抗體結合位點示意圖^[1]

近岸蛋白搭建了專業的多次跨膜蛋白表達純化平臺，提供去垢劑、VLP等形式的全長抗原以及接近天然蛋白的ECD（胞外區）供選擇。目前NaPi2b系列靶點蛋白已全面上線，除NaPi2b外，還可提供4次跨膜蛋白CD20、Claudin6/9/18.2，5次跨膜蛋白CD133，6次跨膜蛋白STEAP1，7次跨膜蛋白CCR4/7/8、CXCR4/5、CALCRL&RAMP1、GIPR和GPRC5D等。此外針對多次跨膜蛋白等困難靶點，近岸蛋白提供mRNA和蛋白定制服務，加速抗體藥物開發進程。

NaPi2b在多種疾病中發揮著重要的作用：

肺泡微石癥（PAM）

肺泡微石癥是一種罕見的遺傳病，其病理基礎是由于SLC34A2基因突變導致NaPi2b功能受損，肺泡內磷酸鹽無法被正常轉運出去，最終導致磷酸鈣在肺泡腔內異常沉積?；颊叻尾緾T影像呈現彌漫性的細小鈣化陰影，逐漸出現呼吸困難等癥狀，目前尚無有效藥物治療，晚期需依靠肺移植延續生命^[4]。

炎癥性腸?。↖BD）

研究表明，IBD患者腸黏膜中NaPi2b的表達水平顯著下降，導致腸道對磷酸鹽吸收減少，從而加劇腸道局部的炎癥反應，提示改善NaPi2b的功能可能成為IBD治療的一個潛在方向^[4]。

腫瘤疾病

NaPi2b在多種實體瘤中表現出特異性的高表達，包括卵巢癌、非小細胞肺癌、乳腺癌和甲狀腺乳頭狀癌等；而在正常組織中表達水平極低。這種表達模式使NaPi2b成為腫瘤治療的理想靶點^[1]。

目前，全球范圍內靶向NaPi2b的藥物研發尚處于快速發展階段，已有3家企業進入臨床二期研究階段：

圖2. NaPi2b靶向藥物的全球研發進展（數據來源藥渡）

Mersana公司的XMT-1536曾被寄予厚望，盡管2023年因臨床療效及安全性問題終止，但仍為后續研發積累了寶貴經驗。

盡管Mersana公司在NaPi2b靶點上失敗，但NaPi2b因正常組織表達極低、腫瘤表達高度特異，依然被視為“可再挖掘”的靶點。國內宜聯生物的YL-205已經進入臨床二期，臨床前試驗顯示，YL-205在小鼠移植瘤模型中對NaPi2b高表達腫瘤有效。國內企業較少布局NaPi2b靶點，YL-205有望在這一差異化靶點上搶占先機。

圖3. 國內NaPi2b藥物研發進展情況

Napi2b屬于八次跨膜蛋白，開發全長蛋白難度較大。近岸蛋白根據此靶點蛋白的結構特征以及應用場景，利用公司成熟的多次跨膜蛋白開發技術平臺，成功開發了Napi2b ECL2蛋白和不同種屬（Human/Mouse/ Cynomolgus）的Napi2b全長蛋白。多次跨膜蛋白種類較多，近岸蛋白建立的“三大”技術平臺：ECL技術平臺、膜蛋白-去垢劑技術平臺以及VLP技術平臺，可以幫助開發高活性的不同種類的跨膜蛋白產品。

近岸蛋白利用哺乳動物表達體系，保證胞外環片段的正確折疊與糖基化修飾，高度還原天然構象。

近岸蛋白以哺乳動物細胞表達技術為基礎，搭建了全長多次跨膜蛋白的表達平臺和純化平臺，篩選出多種溫和、高效的去垢劑，實現全長NaPi2b蛋白及多種多次跨膜蛋白的穩定增溶與純化，保持原有的天然蛋白構象，適用于藥物篩選及結構生物學研究。

近岸蛋白以哺乳動物細胞表達技術為基礎，建立了成熟的包膜VLP組裝工藝，全長Napi2b及多次跨膜蛋白可以穩定且高密度的表達在膜上。同時，公司建立了多種VLP驗證平臺，保障多次跨膜蛋白的純度和活性。

SEC-HPLC驗證：

Greater than 95% as determined by SEC-HPLC. (QC verified)

ELISA驗證：

Immobilized Recombinant Human NaPi2b-6His-Flag (Cat#C27K) at 2μg/ml (100 μl/well) can bind Anti-Human NaPi2b Antibody. The ED50 of Anti-Human NaPi2b Antibody is 15.35ng/ml. (Regularly tested)

Immobilized Recombinant Cynomolgus NaPi2b-Flag (Cat#C27X) at 2μg/ml (100 μl/well) can bind Human NaPi2b Antibody (7C9) (Cat#NC091). The ED50 of Human NaPi2b Antibody (7C9) (Cat#NC091) is 3.61ng/ml. (Regularly tested)