生活中我們會觀察到，豬雖然長得很胖，但不易得代謝性疾病，對飲食誘導的糖尿病有極強的抵抗力。有趣的是，早在明代《本草綱目》中就有記載，豬膽主治消渴癥（糖尿病癥狀）。那么，豬之所以不得糖尿病是否跟豬膽有關？如果豬膽能幫助豬抵抗糖尿病，它在現代醫學中是否能作為治療人類糖尿病的藥物？它的物質基礎是什么？又是如何發揮作用的？

同時，我們還選用文獻中報道較多的能夠調控血糖的膽汁酸牛磺結合型熊去氧膽酸（TUDCA）作對比。結果顯示，TUDCA同樣表現出對糖耐量和胰島素耐量的改善，該作用與HCAs相類似；而HCA和HDCA在調控空腹血糖及GLP-1水平的作用要顯著優于TUDCA。

圖4：兩糖尿病小鼠模型HCAs干預后糖耐量相關指標

豬膽酸（HCAs）與GLP-1

在豬模型和糖尿病小鼠模型中，我們都觀察到HCAs能夠調控血糖和GLP-1。我們比較了6種HCAs對STC-1和NCI-H716兩種腸細胞系分泌GLP-1的影響，25uM的HCAs培養1小時能夠顯著促進GLP-1分泌，培養24小時能夠促進proglucagon的轉錄和GLP-1的生成，且這一效應具有劑量依賴性。當HCAs濃度達到50uM，proglucagon的轉錄和GLP-1的分泌進一步提高。

為了探究HCAs誘導腸道內分泌細胞GLP-1生成和分泌的機制，我們針對HCAs對膽汁酸受體TGR5和FXR以及GLP-1受體的效應進行了考察。我們發現HCAs對于膽汁酸受體有獨特的效果，它能同時激動膜受體TGR5，拮抗核受體FXR，達到升高GLP-1水平的作用。在研究中我們發現，普通膽汁酸其實也能在中低濃度（25uM以下）具有一定的促進GLP-1分泌的效果。而HCAs特殊性在于它具有劑量依賴性的促GLP-1生成和分泌作用，即當濃度達到50uM時，普通膽汁酸的促GLP-1功能下降，而HCAs隨劑量上升其效果持續增加，直至達到藥理作用水平。

本研究對一類關注較少的膽汁酸HCAs在血糖調控方面的作用進行了深入研究，發現這類物質能同時激動腸道內分泌細胞膜受體TGR5和拮抗核受體FXR，促進GLP-1的生成和分泌。該類膽汁酸類似于GLP-1的促泌劑，成為糖尿病的潛在藥物，也可以和其它降糖藥物聯用。HCAs這類6α羥基膽汁酸也可作為后續進行結構修飾的藥物研發基礎。同時，由于HCAs代謝受到腸道菌群調控，如何通過腸道菌提高糖尿病患者HCAs的水平，也將成為我們未來研究和藥物開發的重點。我們已經申請了發明**并開始系統開發基于這一類膽酸結構的治療代謝性疾病的新藥產品。

時隔四百多年后，我們用代謝組學合并分子生物學研究證明了《本草綱目》中收錄的豬膽治療消渴癥的方劑是有臨床價值和科學依據的！古代中醫藥典籍對于我們今天的醫學研究依然具有重要的啟示和借鑒作用，采用現代化的研究手段對它們進行系統的挖掘和研究，將是未來新藥發現的一條通衢大道。