能量代謝重編程是腸癌細(xì)胞的重要特征，有望成為干預(yù)腫瘤的關(guān)鍵靶點(diǎn)之一。在腫瘤細(xì)胞快速增殖和惡性進(jìn)展的過(guò)程中，由于葡萄糖供應(yīng)不足而造成的代謝應(yīng)激十分常見(jiàn)。因此，不斷探索腫瘤細(xì)胞重塑能量代謝模式對(duì)抗代謝應(yīng)激的分子機(jī)制，有助于找到更多有效的干預(yù)靶點(diǎn)。
2020年9月2日，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院大腸外科蔡國(guó)響主任醫(yī)師團(tuán)隊(duì)在Signal Transduction and Targeted Therapy雜志上發(fā)表文章GLUT3 induced by AMPK/CREB1 axis is key for withstanding energy stress and augments the efficacy of current colorectal cancer therapies。研究團(tuán)隊(duì)綜合應(yīng)用臨床樣本、以及多重體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)深入研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌組織中的低糖環(huán)境可以活化AMPK/CREB1信號(hào)通路，繼而轉(zhuǎn)錄激活高葡萄糖親和力轉(zhuǎn)運(yùn)子GLUT3的表達(dá)，增強(qiáng)葡萄糖的利用能力對(duì)抗低糖應(yīng)激，從而促進(jìn)腸癌細(xì)胞的惡性生長(zhǎng)。
研究團(tuán)隊(duì)首先利用TCGA RNA-seq數(shù)據(jù)庫(kù)和GEO芯片數(shù)據(jù)集發(fā)現(xiàn)，GLUT3在腸癌組織中顯著上調(diào)并且GLUT3的高表達(dá)和患者的不良預(yù)后顯著相關(guān)（圖1）。
圖1 GLUT3在腸癌組織中顯著上調(diào)及與預(yù)后的關(guān)系
研究者通過(guò)多種實(shí)驗(yàn)手段證實(shí)，GLUT3介導(dǎo)的葡萄糖利用可以在低糖環(huán)境中促進(jìn)腸癌細(xì)胞生長(zhǎng)（圖2）。
圖2 GLUT3促進(jìn)低糖環(huán)境癌細(xì)胞生長(zhǎng)
接著，該團(tuán)隊(duì)利用同位素標(biāo)記的代謝物示蹤技術(shù)，發(fā)現(xiàn)葡萄糖經(jīng)GLUT3介導(dǎo)進(jìn)入腸癌細(xì)胞后，被優(yōu)先用于核苷酸類的合成，以促進(jìn)腸癌細(xì)胞的快速生長(zhǎng)。
此外，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)低糖環(huán)境下AMPK激酶活性被顯著激活，進(jìn)而活化下游的CREB1轉(zhuǎn)錄因子。活化的CREB1可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)錄上調(diào)GLUT3的表達(dá)水平，增強(qiáng)腸癌細(xì)胞在低糖環(huán)境下的利用能力。
圖3 低糖環(huán)境下AMPK激酶活性激活，并激活下游CREB1促進(jìn)GLUT3轉(zhuǎn)錄上調(diào)
最后，該團(tuán)隊(duì)還證實(shí)了GLUT3的高表達(dá)可以明顯增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)維生素C殺傷作用的敏感性，為臨床指導(dǎo)維生素C的轉(zhuǎn)化應(yīng)用提供了重要的參考依據(jù)。
上述研究成果證實(shí)，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子GLUT3是增強(qiáng)腸癌細(xì)胞對(duì)抗代謝應(yīng)激能力，促進(jìn)腸癌細(xì)胞惡性增殖的關(guān)鍵分子（圖4）。GLUT3增強(qiáng)維生素C殺傷作用的重要特點(diǎn)為指導(dǎo)維生素C在臨床上的精準(zhǔn)應(yīng)用指引了方向。
圖4 工作模型
復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院大腸外科戴衛(wèi)星博士為該論文的第一作者，徐燁主任、莫少波博士、李清國(guó)副主任醫(yī)師以及美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院余俊教授為共同第一作者，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院蔡國(guó)響主任醫(yī)師為通訊作者、美國(guó)夏威夷大學(xué)癌癥研究中心的賈偉教授、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤研究所陳文連研究員和中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康所秦駿研究員為共同通訊作者。
本研究中非靶向代謝組學(xué)、葡萄糖的同位素示蹤及代謝流分析均由麥特繪譜完成。針對(duì)糖代謝通路，麥特繪譜開(kāi)發(fā)了不同靶向絕對(duì)定量方法，其中包含糖酵解、TCA循環(huán)、輔酶A、核酸類。此外，麥特繪譜可開(kāi)展葡萄糖代謝流、谷氨酰胺代謝流等相關(guān)檢測(cè)分析。
參考文獻(xiàn)
Weixing Dai, Ye Xu, et al. GLUT3 induced by AMPK/CREB1 axis is key for withstanding energy stress and augments the efficacy of current colorectal cancer therapies. Signal Transduction and Targeted Therapy(2020) 5:177,https://doi.org/10.1038/s41392-020-00220-9.
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