心肌肥厚是導致心力衰竭和心臟性猝死的主要原因之一，OTUD7a是一種去泛素化酶，也是一種潛在的腫瘤抑制因子，此前被證實與神經發育障礙和腫瘤相關，其對心血管疾病尤其是心臟肥大的作用尚未闡明。2025年11月21日，鄭州大學第一附屬醫院王小芳/鄭哲團隊在Circulation Research (IF 16.2)在線發表文章“OTUD7a Accelerates Pathological Cardiac Hypertrophy via TAK1 Activation”，研究首次證實OTUD7a 是病理性心肌肥厚的新型促進因子，并表明靶向OTUD7a-TAK1軸是治療心肌肥厚及相關心力衰竭的潛在有效策略。

基因信息  OTUD7a：OTU結構域包含蛋白7a

感染細胞  新生大鼠心肌細胞

病毒產品  Ad-OTUD7a

MOI  50

Ad-OTUD7a轉導的新生大鼠心肌細胞中OTUD7a成功過表達

研究結果證實OTUD7a在體內TAC手術和體外苯腎上腺素誘導的心肌肥厚模型中表達上調，全身性敲除OTUD7a可減輕小鼠壓力超負荷誘導的心臟功能障礙與結構重塑，RNA測序及基因集富集分析顯示OTUD7a調控的基因在纖維化、心臟功能和蛋白質加工通路中富集，提示OTUD7a可能參與這些生物學過程來影響心臟重塑。隨后構建OTUD7a雜合敲除小鼠模型，證實雜合敲除OTUD7a減輕了TAC誘導的小鼠心肌重構與心功能障礙。進一步在心肌組織特異性敲除及過表達OTUD7a以確定其在體內心臟重塑和功能障礙中的功能作用，結果顯示心肌特異性缺失OTUD7a可減輕小鼠病理性心肌肥厚并改善心功能障礙，過表達OTUD7a則產生相反的結果。體外驗證實驗中以新生大鼠心肌細胞為研究對象，PE刺激成功構建體外心肌肥厚模型，通過腺病毒實現OTUD7a過表達或沉默，結果表明OTUD7a在體外可調控去氧腎上腺素（PE）誘導的心肌細胞肥厚，過表達OTUD7a促進該病理過程，沉默則抑制。

2、OTUD7a通過靶向激活TAK1-JNK-P38信號通路，調控病理性心肌肥厚

RNA測序及KEGG分析均顯示OTUD7a敲除小鼠心臟組織、OTUD7a沉默的心肌細胞中，MAPK信號通路為差異富集最顯著的通路，提示OTUD7a與該通路密切相關。與WT-TAC小鼠相比，OTUD7a敲除-TAC小鼠中p-JNK和p-P38的水平下調；與AAV9-GFP-TAC小鼠相比，OTUD7a過表達小鼠中，p-JNK、p-P38水平顯著升高；體外驗證結果與其一致。體內外分子機制上的探索實驗均證實，OTUD7a敲除/沉默可降低TAK1的總蛋白水平及p-TAK1水平；OTUD7a過表達則顯著升高TAK1及 p-TAK1水平。這些數據闡明了OTUD7a誘導的惡化的病理性心臟肥大可能依賴于TAK1-JNK-P38通路的激活。TAK1-JNK-P38信號通路的關鍵分子（TAK1、p-TAK1、p-JNK、p-P38）表達呈時間依賴性激活，且該趨勢在體外PE誘導的心肌細胞肥厚模型和體內TAC誘導的小鼠心肌肥厚模型中均一致。進一步使用TAK1抑制劑5Z-7-oxozeaenol可阻斷OTUD7a過表達引起的TAK1-JNK/P38通路激活，同時逆轉OTUD7a過表達導致的心肌肥厚加重，證實OTUD7a對心肌肥厚的調控依賴TAK1-JNK-P38通路。

免疫共沉淀實驗及GST Pull-down實驗證實OTUD7a和TAK1蛋白存在相互作用。接著，研究團隊構建了OTUD7a和TAK1的系列截短體，確定了OTUD7a上第201至384位氨基酸組成的結構域與TAK1上第1至390位氨基酸組成的結構域發生結合，且二者共定位在細胞質中。進一步驗證發現OTUD7a 突變體無法激活TAK1，也不能促進心肌肥厚，證實OTUD7a對TAK1的調控依賴其完整功能結構域，此外OTUD7a過表達以濃度依賴方式上調 293T 細胞內源性TAK1蛋白水平。在PE刺激的NRCM中加入不同通路抑制劑，發現蛋白酶體抑制劑MG132可逆轉OTUD7a沉默引起的TAK1表達降低，而溶酶體抑制劑無挽救作用。為深入闡明OTUD7a穩定TAK1蛋白的機制，研究人員檢測了TAK1的泛素化水平，發現OTUD7a表達降低時，TAK1的泛素化水平顯著升高；OTUD7a過表達時，TAK1的泛素化水平顯著降低。體外泛素化實驗結果顯示，OTUD7a可對TAK1進行去泛素化修飾。上述研究結果表明TAK1的降解由OTUD7a通過K48連接的泛素化途徑介導。