哺乳動物機體是一個精密運轉的網絡，各器官協同調節循環代謝物的生成與消耗，共同維系生命穩態。器官間通過代謝物進行動態對話，當葡萄糖、膽固醇等關鍵代謝物的平衡被打破，便有可能引發心臟代謝疾?。–MD），累及多個器官的功能。然而如致病因素（如西方飲食或慢性高膽固醇血癥）如何干擾這一復雜的代謝網絡并最終促進CMD，仍是亟待破解的謎題。
在CMD的研究過程中，傳統組學技術雖提供了寶貴的靜態分子圖譜，卻難以捕捉器官代謝活動的動態過程。隨著質譜技術的重大突破，動靜脈（AV）代謝梯度（代謝組學）分析有望突破此局限，該方法通過計算動靜脈濃度差可直接量化器官的代謝物凈產出（Δ>0）或消耗（Δ<0），有望成為解析器官代謝活動的關鍵利器。
基于此，2025年5月，加州大學Cholsoon Jang研究團隊在Cell上發表了題為“Cross-organ metabolite production and consumption in healthy and atherogenic conditions”的研究論文，通過對LDLR（低密度脂蛋白受體）缺陷豬模型進行多器官AV代謝組學分析，系統解析了不同飲食和病理條件下的全局代謝物產生與消耗圖譜。此外，該研究首次揭示出西方飲食會誘導肝外器官異常釋放膽汁酸，且這一現象在LDLR缺陷豬中顯著加劇，為深入理解CMD的病理機制提供了新的關鍵線索。
技術路線圖
研究結果
1. 禁食/喂養對器官代謝的基礎影響
首先通過動靜脈（AV）代謝組學分析，研究者在10個器官的4個時間點（禁食及喂養后 30、60、120分鐘）跟蹤了1305種循環代謝物，其中217種在特定器官或時間點存在顯著轉運差異。進一步分析顯示，540例代謝事件不依賴食物攝入，如腸道持續釋放丙氨酸、腎臟攝取氨基酸，主要富集于腹腔內臟器官；958例事件依賴喂養，如腿部肌肉餐后葡萄糖攝取，以腎臟和皮膚最為敏感，這些提示了餐后組織重塑的代謝需求。
圖1. 禁食和進食對器官特異性代謝物運輸的影響
2. 西方飲食（HFHS）對代謝網絡的系統性抑制
鑒于西方飲食與心臟代謝疾病的明確因果關聯，研究者進一步探究了高脂/高蔗糖（HFHS）飲食對器官代謝物生成與消耗的影響。結果表明，2周HFHS飲食誘導下，豬的體重、胰島素水平及HOMA-IR顯著升高，動脈血脂質、核苷酸和膽汁酸水平異常，但空腹血糖、呼吸頻率等無明顯變化。AV梯度測量顯示，相比于正常飲食的對照組（Ct），HFHS組中1368種代謝物的器官生產與消耗普遍減弱，喂養依賴性事件數量減少。以葡萄糖為例，Ct組腿部肌肉餐后|Δlog?V/A|為1.9~2.1，而HFHS組僅0.1~0.2，反映胰島素抵抗導致的葡萄糖攝取障礙。類似缺陷也存在于皮膚、腦等器官，同時肝臟糖異生抑制能力受損。整體而言，HFHS組78%的代謝物|Δlog?V/A|<1.0，遠高于Ct組的29%，證實其缺陷對器官代謝的廣泛抑制。
圖2. 西方飲食喂養對器官特異性代謝物運輸的影響
3. 代謝物生產位點的重分配與調控機制
接下來對每種代謝物進行統計分析，確定其顯著釋放或吸收的器官，繪制循環代謝物的主要來源與目標的器官圖譜。AV數據顯示，HFHS飲食顯著改變了代謝物的器官間轉運模式，以瓜氨酸為例，Ct組中該物質主要由腸道生產，而HFHS組則轉向肝臟，小鼠的[U-13C]谷氨酰胺代謝流結果驗證了這一切換，伴隨體重增加和胰島素抵抗等表型的改變。
圖3. 西方飲食對器官之間代謝物運轉的影響
在機制方面，研究者揭示了HFHS飲食通過雙重機制破壞器官代謝調控：
被動運輸：這種物質運輸由濃度梯度介導，即物質會從高濃度區域流向低濃度區域。因此首先通過相關性分析，篩選出229種代謝物在Ct組的轉運與組織-血液的濃度梯度顯著正相關，即它們的轉運由濃度梯度驅動，其中包含以2-辛烯酸為代表的多種有機酸；而在HFHS組中，該相關性普遍減弱，轉錄組分析顯示對應的代謝物轉運蛋白表達異常。
主動運輸：這是一種逆濃度梯度的物質運輸方式，往往受到激素的調節。以機體血糖調節為例，細胞在胰島素的誘導下主動攝取葡萄糖，從而降低血糖濃度。在Ct組中，胰島素水平與腿部和皮膚的葡萄糖攝取強相關，而在HFHS組中由于胰島素抵抗，這種相關性消失。
圖4. 通過濃度梯度或激素調節進行代謝物運輸
總之，HFHS飲食一方面干擾濃度梯度驅動的被動運輸，另一方面通過誘導胰島素抵抗等方式削弱激素介導的主動調控，最終導致器官代謝物生成與消耗的整體紊亂。
4. 肝外器官膽汁酸的異常釋放及病理作用
盡管HFHS飲食普遍抑制器官的代謝物生成與消耗，但研究者也發現?；鈮A和膽汁酸等膽固醇衍生物的生成顯著增強。在Ct組中，膽汁酸的釋放與攝取符合經典的肝腸循環模式，而在HFHS組中，心、肺等多器官異常向體循環釋放豬膽酸（HCA）和鵝去氧膽酸（CDCA），致系統血中BA 水平升高。機制方式，首先通過全器官轉錄組測序發現，相較于Ct組，HFHS組的BA合成酶（CYP7A1、CYP27A1 等）表達上調，而BA抑制劑（FGF19）的水平降低3倍，說明膽固醇向膽汁酸的轉化增強，或為HFHS下機體為緩解循環膽固醇升高的代償機制。
在代謝紊亂和心血管疾病患者中，循環膽汁酸水平長期呈現異常升高狀態，且血液膽汁酸濃度與脂肪性肝炎及冠狀動脈狹窄的嚴重程度呈正相關，基于此，研究者推測具有細胞毒性的膽汁酸可能對血管內皮細胞（ECs）產生損害，體外實驗中，CDCA/HCA的微流控灌注可顯著提升ECs的ROS生成和單核細胞粘附；體內實驗中，CDCA/HCA的1:1輸注使小鼠心臟中的內皮炎癥標志物Vcam-1和Icam-1的表達顯著增加，其作用程度與陽性對照脂多糖（LPS）相當。以上結果證實BA可觸發血管炎癥。
圖5. HFHS飲食導致多個器官異常膽汁酸釋放
5. LDLR缺陷豬與人類CMD患者的肝外BA合成證據
在當前的診療實踐與臨床研究中，CMD患者循環膽汁酸水平升高通常被歸因于肝臟來源，而其他器官的潛在貢獻尚未得到充分考量。因此，研究者利用LDLR缺陷（LDLRKO）豬模型，結合3-5個月的致動脈粥樣硬化飲食干預（高脂高糖+1%膽固醇），成功模擬了人類代謝性心肌?。–MD）的核心病理特征，包括高膽固醇血癥、冠狀動脈粥樣硬化等。與HFHS組相似，LDLRKO組的AV檢測結果顯示多器官均存在膽汁酸分泌現象，且HCA的釋放量顯著高于HFHS組。此外，LDLRKO組的FGF19水平較HFHS組更低，提示FGF19水平下降可能是驅動血液膽汁酸升高的關鍵機制。最后通過分析人類轉錄組數據集，發現在CMD患者多個組織中膽汁酸合成酶的表達顯著升高，提示肝外BA合成可能是CMD疾病進展的共同機制。
圖6. LDLRKO模型豬CMD患者肝外器官BA合成的研究
全文總結
本研究采用動靜脈代謝組學、組織轉錄組學及多激素檢測平臺，系統解析了豬在禁食/進食狀態、西式飲食誘導（HFHS）及低密度脂蛋白受體缺陷（LDLRKO）相關心血管疾病進展過程中的跨器官代謝動態。通過整合關鍵代謝物在10種主要代謝器官的攝取/釋放通量數據，構建了進食依賴性與非依賴性代謝物交換的時空圖譜。研究揭示：
（1）多器官存在進食狀態特異性代謝物交換模式
（2）西式飲食通過重塑代謝物濃度梯度及干擾FGF19/FGF21-FXR信號軸，破壞器官間代謝協同
（3）LDLR缺陷與西式飲食協同誘導肝外器官（如心臟、骨骼?。┠懼幔˙A）異常分泌，并通過激活血管內皮炎癥通路加劇動脈粥樣硬化
本研究首次闡明了病理狀態下器官間代謝干擾的層級網絡，為飲食-遺傳交互作用驅動心臟代謝疾病的機制研究提供了系統性資源。
參考文獻
Bae H, Jung S, Le J, et al . Cross-organ metabolite production and consumption in healthy and atherogenic conditions. Cell. 2025
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