如今，人們的飲食日益豐富多樣，油炸食品、動物脂肪和奶油、黃油和奶酪等乳制品中脂質含量較高，深受大眾喜愛。殊不知，這些美食中富含的飽和脂肪酸，正悄然影響著人體代謝過程，從而誘導相關疾病產生。乳腺癌嚴重威脅女性健康，盡管治療和檢測手段進步使相關死亡率下降，但全球發病率仍呈上升趨勢，尤其是雌激素受體陰性乳腺癌（ERneg BC）的預防面臨多重困境。
2025年，美國西北大學研究人員在期刊Science Advances（IF=11.7）上發表了題為 “A metabolic shift to the serine pathway induced by lipids fosters epigenetic reprogramming in nontransformed breast cells” 的研究文章。這篇論文主要研究脂質代謝與ERneg BC的關聯，發現中鏈脂肪酸辛酸（OA）會使非轉化乳腺細胞代謝轉變，促進表觀遺傳重編程，影響細胞表型和功能，還涉及腫瘤發生的潛在機制。
【技術路線圖】
1.辛酸將代謝轉向從頭絲氨酸途徑
研究者利用辛酸處理的非轉化乳腺細胞，基于U-13C葡萄糖示蹤結果表明，葡萄糖攝取、糖酵解和磷酸戊糖通路通量降低，并且1C-THF被重定向到蛋氨酸循環，增加對DNA甲基化的通量。靶向代謝組檢測發現，OA處理15分鐘后，絲氨酸、SAM、GSH和甜菜堿的產量增加；30分鐘后，2-HG、GSH、NADH和α-酮戊二酸（aKG）的產量增加。
圖1. 代謝轉變
2. 表觀遺傳重編程
全基因組DNA甲基化檢測表明，OA誘導的SAM增加整體DNA甲基化。CUT&RUN結果顯示，OA誘導的基因與EMT、神經相關通路、胚胎干細胞多能性、細胞遷移和侵襲以及乳腺癌等通路相關。RT-qPCR進一步驗證，基因表達變化是由向SOG和蛋氨酸循環的代謝轉變驅動的，并且是繼發于H3K4me3增加的表觀遺傳重編程的結果。
圖2. 表觀遺傳重編程
3. 細胞表型及功能變化
通過監測了ROS誘導的氧化還原變化，發現OA暴露導致細胞啟動抗氧化防御機制來減輕ROS濃度的增加。檢測DNA損失的堿性彗星試驗顯示，OA和外源性2-HG顯著增加彗星尾（DNA損傷增加），但添加PHGDH抑制劑CBR-5884或NTC-503并未減少彗星尾；添加N-乙酰半胱氨酸可挽救OA處理導致的細胞活力下降。
圖3. 細胞利用抗氧化防御來控制活性氧的濃度
4. OA處理的組織來源的乳腺微結構的單細胞景觀
單細胞RNA測序（scRNA-seq）分析表明，共鑒定出25個細胞簇，包括上皮細胞、成纖維細胞、內皮細胞和免疫細胞等。OA顯著影響了許多細胞亞型的比例，如上皮細胞中的BSL1、HS1和LP3比例增加，HS2、LP1和LP4比例下降；內皮細胞中，血管生成尖端細胞比例下降，靜脈內皮細胞比例增加。
圖4. 單細胞景觀
5. OA調節組織源性乳腺微結構中的基因表達
OA處理調節了每個細胞亞型內的基因表達，導致譜系標記物下調，細胞狀態發生改變。CellChat分析表明，OA處理后，細胞間通訊的總體相互作用發生變化，分泌信號增加，細胞外基質-細胞相互作用和細胞-細胞粘附減少。
圖5. OA調節組織源性乳腺微結構中的基因表達
6. Compass算法預測BSL1、LP3和HS1細胞群中受OA影響的代謝系統
Compass算法預測，OA暴露后，BSL1、LP3和HS1細胞對甘氨酸、絲氨酸、丙氨酸和蘇氨酸代謝的依賴性增加，且OA增強了這些細胞亞型中絲氨酸代謝關鍵酶的活性，同時突出了這些細胞亞型在ROS解毒和GSH代謝方面的差異，還預測OA會增加這三種細胞亞型中酪氨酸代謝的代謝活性。
圖6. OA影響的代謝系統
7. 小結
本研究圍繞中鏈脂肪酸辛酸（OA）對非轉化乳腺細胞的作用機制展開。U-13C標記葡萄糖示蹤技術結果表明，OA可使非轉化乳腺細胞代謝模式發生重塑，顯著抑制糖酵解，促進代謝向絲氨酸、一碳、甘氨酸及甲硫氨酸途徑轉移，改變細胞內重要代謝產物的生成水平。同時，OA在表觀遺傳層面發揮作用，通過影響S-腺苷甲硫氨酸（SAM）等物質，參與DNA甲基化與組蛋白甲基化過程，誘導細胞呈現神經樣轉錄程序，還引發活性氧（ROS）積累致DNA損傷。該研究為雌激素受體陰性乳腺癌的發病機制研究提供了新視角與理論依據。
參考文獻
Eduardo MB, et al. A metabolic shift to the serine pathway induced by lipids fosters epigenetic reprogramming in nontransformed breast cells. Sci Adv. 2025.
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