CD19作為B細胞最可靠的表面生物標記物之一，自從1983年被發現以來，其被證實在大多數急性淋巴細胞白血?。ˋLL），慢性淋巴細胞白血病（CLL）和B細胞淋巴瘤中表達，而在大多數B細胞腫瘤中高度保守。CD19可調節B細胞活化及增殖，參與其信號傳導功能，起到協同受體的作用，同時介導T細胞對靶細胞的殺傷。
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CD19作為靶點賽道的熱門選手之一，除了已經全球獲批上市的9種藥物外，近年來依然有多家公司在進行激烈的競爭角逐，是否能夠另辟蹊徑走出一條屬于自己的康莊大道也是整個行業目前最為關注的點。目前，以CD19為靶點上市的藥物中，涵蓋單抗、雙抗、ADC、CAR-T等多種類型，為晚期B細胞瘤患者帶來了希望的曙光。
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目前靶向CD19在研藥物共計235種，其中細胞治療藥物209種，包括196種在研的CAR-T項目。另外，抗體偶聯藥物（ADC）7種，雙/多特異性抗體17種。截止到目前，獲批上市的靶向CD19的藥物涉及4種類型，基本上囊括了目前的主流生物藥類型，是一個非常成功的靶點。2021年，CD19靶點的全球銷售額超過了20億美元，相比2019年10億美元的全球銷量，翻了一倍。
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圖1. 靶向CD19生物藥研發進展
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圖2. 靶向CD19上市生物藥
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CD19靶向藥物療法
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(一) CAR-T細胞療法
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CD19作為目前CAR-T免疫治療最重要的分子標志物，全球獲批上市6種CAR-T細胞療法，其中五款均為以CD19為靶點的CAR-T。
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2021年，我國先后批準了CD19 CAR-T益基利侖賽注射液和瑞基奧侖賽注射液的上市申請。
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益基利侖賽注射液是復星凱特從美國Kite Pharma（吉利德科學旗下公司）引進YESCARTA技術、并獲授權在中國進行本地化生產的靶向CD19自體CAR-T細胞治療產品。瑞基奧侖賽注射液是藥明巨諾研發的一款以CD19抗原為靶點的自體CAR-T療法。
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(二) ADC
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Loncastuximab Tesirine（Zynlonta）是一款CD19 ADC藥物，2021年4月獲FDA批準上市，是全球率先獲批的CD19靶向ADC。適應癥為復發性或難治性大B細胞淋巴瘤成人患者。
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圖3. 來源于：ADC Therapeutics官網
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(三) 單抗
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2020年6月11日，Viela Bio公司的抗CD19單抗Uplizna（Inebilizumab），獲FDA批準上市，用于治療成人視神經脊髓炎譜系疾病 (NMOSD)。
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圖4. 來源于：Viela Bio公司官網
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同年，7月31日，FDA批準Tafasitamab聯合來那度胺用于成人復發或難治（R/R）彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型，并且不適合于自體造血干細胞移植患者的二線治療。適應癥也包括由惰性淋巴瘤轉化而來的DLBCL。Tafasitamab的FC經過改造，增強了ADCC效應。
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(四) 雙/多特異性抗體
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安進公司的倍林妥莫雙抗（Blincyto，Blinatumomab，倍利妥）是一款雙特異性CD19導向的CD3 T細胞銜接分子，是率先獲批的靶向CD19的藥物，于2014年獲批用于治療復或難治性前體B細胞ALL患者。
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Blincyto一端可以與B細胞表面表達的CD19結合，另一端可以與T細胞表面表達的CD3結合。通過連接CD19惡性B淋巴細胞與CD3+T淋巴細胞，Blincyto可介導T細胞對腫瘤細胞的溶解。相對分子量為55KDa。
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近期，惠和生物靶向CD19、CD28、CD3的三特異性抗體CC312 IND申請獲得美國FDA默示許可，是國內率先，也是全球第三個基于CD28共刺激信號的三特異性抗體進入臨床研發階段。
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臨床實驗對比
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目前上市的9款靶向CD19的生物藥，涉及了多種適應癥，并在持續開展更多適應癥的臨床研究，其中彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的治療上，有多種類型的藥物獲批，包括CAR-T、常規抗體和ADC。
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DLBCL的治療效果展示：
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從該疾病的臨床實驗數據來看，CAR-T的治療效果相對于ADC和常規抗體占優勢。
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在B細胞前體急性淋巴母細胞白血病(ALL)的治療中，CAR-T在療效相對于雙特異抗體有一定優勢，但同時在安全性上有較大劣勢。使用CAR-T治療，有近八成的病人會產生細胞因子釋放綜合癥（CRS），Grade 3 or 4患者也達到近五成。而使用雙特異抗體治療，產生CRS的比例小于25%，并且只在治療后第一周產生。
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圖5. 雙特抗與CAR-T治療療效與CRS圖
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結語
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CD19靶點雖然賽道比較擁擠，但是近年來研發熱度依然不減，并呈現出百花齊放的勢態。CAR-T作為主流藥物類型，獲得了很好的療效，但是安全性是CAR-T這種類型的弱點，同時在實體瘤治療上也難有突破。近年來關于CAR-T的改造也是層出不窮，期望獲得更可控的CAR-T細胞；但是高昂的治療成本，也制約著CAR-T類藥物在市場中的應用。
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隨著對抗體結構和功能的理解，以及工藝開發上的實現能力增強，越來越多的新穎設計開始走向應用端，在雙特異抗體的基礎上，近年來出現了三特異抗體的形式，期望在提高療效的基礎上，進一步提升安全性，并且希望在實體瘤中能夠有所突破。
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歡迎各位專業人士加入交流群，在這里我們會分享抗體藥物研究新資訊，也可以共討抗體藥物研發中面臨的機遇和挑戰。
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抗體藥物交流群
近岸蛋白現貨供應二十余種CD3、CD19、CD28靶點蛋白，可滿足單抗、多抗、ADC以及細胞治療等靶向藥物研發、功能評估和質量控制等不同環節的需求。
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不同種屬：Human 、Mouse、Cynomolgus、Rhesus Macaque
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不同標簽：His、Fc、mFc、Avi-tag
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高純度：經過SDS-PAGE/SEC-HPLC驗證純度
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高活性：經過Elisa/BLI方法驗證結合/親和力
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部分數據展示
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Recombinant Human CD19 (C-Fc)（Cat.No.C572）
Purity：＞95% by SDS-PAGE
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Bioactivity-Elisa: Immobilized Human FMC63 at 2μg/ml (100 μl/well) can bind Human CD19-Fc (Cat#C572).The ED50 of Recombinant Human CD19-Fc (Cat#C572) is 55.28 ng/ml.
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Recombinant Human/Cynomolgus CD28 (N-6His)（Cat.No.C406）
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Bioactivity-Elisa: Immobilized Human/Cynomolgus CD28-His (Cat#C406) at 2μg/ml (100 μl/well) can bind Anti-CD28 mAb (Cat#GMP-A063). The ED50 of Anti-CD28 mAb (Cat#GMP-A063) is 15.3 ng/ml.
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Bioactivity-BLI: Loaded Anti-Human CD28 mAb-Fc (Cat#GMP-A063) on Protein A Biosensor, can bind Human/Cynomolgus CD28-His (Cat#C406) with an affinity constant of 0.77 nM as determined in BLI assay.
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Biotinylated Human/Cynomolgus CD28 (C-Fc-Avi)（Cat.No.CY34）
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Bioactivity-Elisa: Immobilized Anti-CD28 mAb (Cat#GMP-A063) at 2μg/ml (100 μl/well) can bind Human/Cynomolgus CD28-Fc-Avi (Cat#CY34). The ED50 of Human/Cynomolgus CD28-Fc-Avi (Cat#CY34) is 0.84 ng/ml.
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Bioactivity-BLI: Loaded Biotinylated Human/Cynomolgus CD28-Fc-Avi (Cat#CY34) on SA Biosensor, can bind Anti-Human CD28 mAb (Cat#GMP-A063) with an affinity constant of 6.4 pM as determined in BLI assay.
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Recombinant Human CD3E (C-6His) （Cat.No.C578）
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Bioactivity-Elisa: Immobilized Anti-Human/Monkey CD3E mAb-Fc (Cat#NC006) at 2 μg/ml (100 μl/well) can bind Human CD3E-His (Cat#C578).The ED50 of Human CD3E-His (Cat#C578) is 4.74 ng/ml.
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Bioactivity-BLI: Loaded Anti-Human/Monkey CD3E mAb-Fc (Cat#NC006) on Protein A Biosensor, can bind Human CD3E-His (Cat#C578) with an affinity constant of 0.32 nM as determined in BLI assay.
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Recombinant Human CD3E (C-mFc)（Cat.No.C00E）
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Bioactivity-Elisa: Immobilized Human CD3E-mFc (Cat#C00E) at 10μg/ml (100 μl/well) can bind Human Anti-CD3 mAb (Cat#GMP-A018). The ED50 of Recombinant Human Anti-CD3 mAb (Cat#GMP-A018) is 9.4 ng/ml.
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Bioactivity-BLI: Loaded Anti-Human/Monkey CD3E mAb-Fc (Cat#NC006) on AHC Biosensor, can bind Human CD3E-mFc (Cat#C00E) with an affinity constant of <10-3nM as determined in BLI assay.
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蘇州近岸蛋白質科技股份有限公司，是一家專注于重組蛋白應用解決方案的高新技術企業，主營業務為靶點及細胞因子類蛋白、重組抗體、酶及試劑的研發、生產和銷售，并提供相關技術服務。公司定位為醫療健康與生命科學領域原料與技術解決方案的上游供應商，致力于為下游客戶提供及時、穩定、優質的產品及服務，助力全球生物醫藥企業和研究機構的技術與產品創新升級。
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